天然产物靛玉红及间苯三酚类衍生物的合成研究

1、西北大学硕士学位论文天然产物靛玉红及间苯三酚类衍生物的合成研究姓名：涂小军申请学位级别：硕士专业：有机化学指导教师：刘建利20100615摘要天然产物以其特有的化学结构复杂性和生物活性多样性，在化学尤其是有机化学中占据着非常重要的地位。它们一直都是药物及其先导化合物的重要来源。提取分离是一种常用的方法，但往往成本较高。若能找到合适的合成路线，将有可能大幅地降低成本，并促进药物研发。本文对靛玉红和问苯三酚类衍生物的合成进行了研究。靛玉红是我国医学科学家在世纪年代中期发现的抗白血病新药，是传统中药大青叶的有效成分，具有抗菌抗炎、抗肿瘤、增强免疫功能等作用。该化合物现已应用于对慢性粒细胞白血病的临床

2、治疗，具有临床疗效可靠，毒副作用小，对骨髓无明显抑制作用等特点。本文第二章以靛玉红为先导化合物，对其合成进行了总结，优化设计了靛玉红的合成路线。同时设计了氧代靛玉红的合成路线，并对此进行了研究。致病菌对抗生素的耐药问题是当今感染性疾病的显著特点之一。近些年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染呈上升趋势，且耐药状况日益严重，临床治疗起来非常棘手。天然间苯三酚类衍生物以其优良的抗菌活性受到广泛的关注。本文第三章以年在金丝桃属植物中分离出的具有优良抗菌活性的两个间苯三酚类衍生物为目标化合物，对其进行了逆合成分析，共设计了条全合成路线，并对其合成过程进行了研究。关键词：靛玉红，问苯三酚，合成，（），：，

3、西北大学学位论文知识产权声明书本人完全了解西北大学关于收集、保存、使用学位论文的规定。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许论文被查阅和借阅。本人授权西北大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所等机构将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库或其它相关数据库。保密论文待解密后适用本声明。学位论文作者签名：垒生篓签隘钞口年易月歹日妒钞捌“衄吖西北大学学位论文独创性声明本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别

4、加以标注和致谢的地方外，本论文不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西北大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：淫止争删年月厂日西北大学硕上学位论文第一章绪论前言长期以来，在化学尤其是有机化学中，天然产物一直都占据着非常重要的地位。天然产物特有的化学结构复杂性和生物活性多样性，受到了有机化学家们的极大关注。大部分的天然产物都具有特别显著的生理学活性。天然产物有效成分的提取和分离一直是获得具有生物活性化合物的便捷方法。人们很早就发现了一些可以影响动物的生物学功能的植物提取物，如吗

5、啡（印）、士的宁（）、奎宁（）等天然产物陆续地作为药物广泛地应用于临床治疗【】在世纪的一百年里，有机合成化学取得了令人瞩目的辉煌成就，化学家们用他们的智慧证明了在实验室中可以合成出来任何复杂的天然产物分子。在此期间，先后有多位科学家因为有机合成而荣获诺贝尔化学奖。到世纪年代以后，更多结构新颖的天然产物分子开始进入合成化学家的视野。比如具有聚醚结构的神经毒素双鞭甲藻毒素和（），具有烯二炔结构的阿奇霉素（），免疫抑制剂环孢霉（）、紫杉醇（）等以及糖肽类抗生素万古霉素（）和微管蛋白交联剂埃坡霉素（）等一系列新奇特殊的结构对合成化学家提出了更新更高的挑战。经过合成化学家的不懈努力，一些结构复杂的天然产

6、物分子相继被合成出来，其中紫杉醇（）、银杏内酯（）和胞变霉素（）等至今仍是天然产物全合成领域具有代表性的分子。这些复杂天然产物的巧妙合成设计充分展示了其本身的艺术魅力【】。天然产物的定向合成曾经是传统有机合成化学的主要目的，但是随着人类生存环境的不断恶化，人类开始面临着各种各样新的疾病和耐药性传染病的威胁，比如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（）、耐万古霉素肠球菌（）等耐药菌】，以及去年普遍流行的禽流感病毒及流感病毒【】等都给人类的生存带来了巨大的威胁。寻找有效的预防和治疗药物睁，是保障人类社会可持续发展的重要因素。因此，天然产物合成化学有了新的历史使命，其研究重心第一章绪论已经开始从“合成单一天然产

7、物”为目的的目标性合成转移到“结构多样性的类天然产物的导向性合成【。另一方面，纵观年来我国研究成功的化学新药，其中与天然产物有关的在以上【】。根据美国国立肿瘤研究所（）等人的最新调查，年之间全世界共推出的个药物小分子新化学实体（）中，可追溯到天然产物或者天然产物给予的灵感。其中包括：天然产物占，天然产物的衍生物占到，具有天然产物衍生药效团的合成化合物占，以及根据来自天然产物知识而设计的合成化合物即天然产物的模仿物占到。天然产物在某些医学治疗领域的出现率也是非常之高：如的抗菌化合物和的抗肿瘤化合物都是天然产物，或者从某些天然产物衍生化而来，或者来自某些天然产物给予的灵感【。因此，天然产物一直都是

8、药物及其先导化合物的重要源泉。随着人类基因组的顺利完成和功能基因组学的发展，创新药物的研究进入了一个全新的时代，创新药物研究的成败依赖于其使用的分子探针的有效性。天然产物作为小分子探针在药物创新的发展过程中起到了非常关键的作用：一方面是因为一些天然产物直接作为药物，拯救了无数的生命【】；另一方面是可以作为药物研究的先导化合物，研究天然产物与其相互作用的生物学靶点间的构效关系不仅导致了许多奇妙的药物的发现和应用】，而且是天然产物可以被用来治疗重大特殊疾病的分子基础。因此，综合地利用天然产物合成化学和化学生物学方法来系统和深入地研究天然产物在药物研发过程中的先导作用无疑会加速我国创新药物的研究进程

9、，这对我国中药现代化的研究也是特别重要的。天然产物的应用天然产物作为药物及其先导化合物的重要源泉在临床医学上具有广泛的用途，比如抗癌、抗肿瘤、抗细菌、抗病毒以及抗炎等等。如世纪以来，一系列具有强生理活性的天然产物从植物、动物、微生物中被分离并鉴定。年，等首先报道了在喜树（）中发现了含有喹啉结构单元且具有抗癌活性的化合物喜树碱，它可用于治疗白血病、胃癌、膀胱癌等。之后又分别在喜树的枝、皮、根、果中分离出喜树碱的类似物，经过活性测定发西北大学硕士学位论文现它们对动物肿瘤均有很强的抑制作用，其中下列个化合物（拓扑替康，伊立替康）已经作为抗癌制剂广泛应用于临床【。年，掣在热带雨林树木里分离得到一系列具

10、有抗活性的吡喃型香豆素类化合物，其中以（）的活性最强，它不仅对第一个被批准用来治疗艾滋病的药物一一齐多夫定（）耐药的病毒株有抑制作用，而且对吡啶酮和其它一些非核苷抑制剂等有耐药的病毒株也有抑制作用【丌。天然产物也可以用作农药保护农作物，甚至可以应用于减肥领域。如印楝素（，）是印度楝树中产生的一类呋喃三萜类化合物，活性高又安全，已广泛应用于蔬菜等作物防虫；又如葫芦素（），它来自葫芦科植物，具有很好的诱食作用，已用于害虫诱捕。等报道从水皂角叶中获得的木犀草素及与之结构类似的多元酚和一均具有脂肪酶抑制作用。掣】发现葡萄种子提取液的有效成分具有胰脂肪酶抑制活性。鼠尾草中的鼠尾草酸、鼠尾草酚和三萜均具有

11、抑制人胰脂肪酶的活性【】。这些脂肪酶抑制剂一直是减肥化药的研究方向，有利于减少胃肠道脂肪的吸收，从而降低体内脂肪的贮存以达到减肥的作用。天然产物的分类天然产物根据其结构的不同可以大致分为以下几类：生物碱、黄酮、酚酸类、萜类、香豆素类、醌类、糖苷类、多酚类、甾体、蛋白质以及抗生素类等等。本文的研究工作与生物碱和酚酸类有关，以下主要介绍下生物碱和酚酸类。第一章绪论生物碱生物碱（）是一类含氮有机化合物，除过简单的有机胺类、氨基酸、肽类、蛋白质及维生素等。大多数生物碱有复杂的环状结构，氮素多包含在环内，具有显著的生物活性，是天然产物的重要组成部分。生物碱类化合物大都具有很强的生物活性，一直是天然有机化

12、学家研究的热点。年，报道了从中分离到的大尾摇碱和它的氮氧化物的结构，年证明它们具有抗肿瘤活性，其氮氧化物后被试用于临床，它对胃肠道癌症、白血病和黑毒素有疗效，其优点是没有其它抗癌药所引起的恶心、呕吐、发热等副作用。例如，等于世纪年代末从我国药用植物常山（）中分离得到两种喹唑啉生物碱常山碱和异常山碱。常山是虎耳草科植物，其根可作为中药材，具有除痰截疟和清热行水的药效。临床上主要用来治疗疟疾、老痰等。直到年，才由等】首次对常山碱和异常山碱进行了不对称全合成。又如传统中药吴茱萸有效成分之一的吴茱萸次碱【（，）具有多种生物活性。叫：！、色胺酮（，）是具有很好抗癌、杀菌和消炎等生物活性的喹唑啉酮生物碱口

13、，它是中药大青叶、青黛中的有效成分。在青黛和大青叶中还存在靛蓝（，）和靛玉红（，）引，它们因官能团连接的位置不同，在理化性质和生物活性等方面有很大的差异。靛玉红是我国科学家从芦荟青黛丸中筛选出的抗癌药，对白血病效果很好。西北大学硕士学位论文酚酸类酚酸类成分主要是植物体内重要的次生代谢产物，广泛分布于药用植物中，如蔷薇科的托盘根，忍冬科忍冬属的金银花，菊科的蒲公英，唇形科的鼠尾草，伞形科的当归、川芎等。酚酸类化合物主要可以分为没食子酸类化合物、鞣花酸鞣质、聚黄烷醇多酚、间苯三酚类化合物、苯丙氨酸类化合物等等。酚酸类化合物具有多方面的药理作用。除常见的抗菌消炎、止血止泻外，还表现在抗肿瘤、抗突变、

14、抗脂质过氧化及抑制复制等【】多种生物活性，已经引起了药学和化学科技工作者们的广泛关注，已成为天然产物化学研究的热点之一。间苯三酚类化合物是一类非常重要的多酚类化合物，广泛分布于世界各地的药用、海洋、观赏植物中。据文献报道，从鳞毛蕨科、大戟科、桃金娘科、金丝桃科、山竹子科、豆科、菊科等【】植物中分离得到的间苯三酚类化合物达多种。由于间苯三酚结构中含有多个活性位点，加上取代基的多样性，从生源关系上看它们可以衍生出结构多样、纷繁复杂的化合物。间苯三酚类化合物蕴含丰富的结构多样性，使得该类化合物具有多样的药理活性。目前已经发现间苯三酚类化合物具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗抑郁、降血糖及扩张血管等【】多种

15、生物活性，因此该类化合物的研究越来越受到重视。例如：化合物和分别是从和中分离得到的，分别具有利胆和抗炎等活性。化合物是从中分离得到的，第一章绪论具有很好的细胞毒和抗活性【。化合物是从中分离得到的，是含长链酰基侧链的间苯三酚中唯一被甲基化的，具有较强的抗菌活性。天然产物的合成从新药研发的角度来看，在过去的年里上市的小分子药物中，只有是直接来自于天然产物，而有则是来自于天然产物的合成或是受天然产物结构的启发而进行的合成，。这是因为很多天然产物来源稀少、成分复杂、且生物活性不高，或毒性太强，或溶解性太差。对于那些含量偏低但活性好的天然产物，则可以寻找廉价易得的起始原料开始对其进行半合成或全合成；对于

16、那些来源丰富、易于提取分离，但药效不是很好的天然产物，可以对其进行结构修饰和改造。半合成半合成（）通常是指以来自于动物、植物或微生物的天然产物为起始原料经过若干步反应来合成最终产物的化学合成方法，又叫部分合成（）。半合成所需的原料通常已经具备最终产物的基本骨架及其多数官能团，甚至已具备最终产物所需构型。半合成是高效地获取天然产物的常用方法，通过半合成还可以创造出很多有用的天然产物的类似物。半合成的关键是找到一种廉价易得的中间体。如通过半合成得到的青霉素和头孢菌素西北大学硕士学位论文的中间体化合物、，它们的出现极大的推动了内酰胺类抗生素的迅速发展，目前临床上广泛应用的内酰胺类抗生素绝大部分都是半

17、合成产物。赁父猡丫全合成随着有机合成化学的不断发展，新的合成方法、新型试剂和催化剂也不断地出现，特别是不对称合成方法和手性分离技术的不断发展，为复杂天然产物的直接全合成带来了无限的可能。全合成就是试图通过简单易得的原材料，通过化学反应，来获得某些有用的、结构复杂又难以用其他途径获得的化合物。全合成的原料通常是容易从自然界中取得的化学物质，如糖类、石油化工产品等；而目标分子通常是具有特定药效的天然产物，或在理论上有意义的分子。全合成的发展往往会影响到有机化学的实践和理论以及药物研究的发展等。以士的宁、麻黄碱、利血平、维生素及紫杉醇等为代表的复杂天然产物的成功全合成，是天然产物全合成领域取得的标志

18、性成果。如具有广谱抗菌、抗肿瘤和抗心血管病等【】生理活性的（±）最初是由等【】于年从植物中提取分离出来的，在随后的几十年里，化学家们相继提出了十多种不同的全合成路线。如等【】报道了（±）的全合成路线，该路线的关键步骤是分子内】光化学反应，用以引进新的分子内环系。以，环已酮为合成原料，首先进行活泼亚甲基的甲基化，然后在酸的催化下与乙醇反应得到酮基烯醇醚，接着在和的体系作用下发生酮羰基另一个。碳的甲基化，得到化合物。该甲基化反应过程利用了双阴离子技术，即在，二羰基化合物发生双阴离子化后，甲基化反应更容易发生在碱性更强的号碳上。再然后化合物与格式试剂反应生成一个不稳定的中间体醇，

19、在酸性条件下脱水生成烯酮，该烯酮在己烷中发生【】分子内环加成反应生成化合物，该步反应是立体专一性的，第一章绪论只生成单一的立体异构化产物。化合物经过反应生成化合物，在加热的条件下，用对甲苯磺酸处理最终通过重排得到目标产物（±）。该合成路线从原料到目标产物共经过步反应，相对较短，相对产率较高（大于），在合成有一定的应用价值。÷戈三。文：），；），；），；）（）（）；），；）；）；），结构修饰和改造从天然产物中分离出来的化学成分有成千上万种，但是能开发成为新药的有效成分却寥寥无几。大部分不能开发成新药的主要原因要么是活性不够高，要么是毒性太大，要么理化性质不适宜或者生物利用度不

20、高。若以这些天然产物的活性成分为先导化合物通过结构修饰和改造来提高活性、降低毒性并改善生物利用度，就有可能开发成为新药。结构修饰和改造是根据药物原有的基本化学母核结构，仅对其中部分官能团进行的化学修饰和改造。结构修饰和改造的目的在于：改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；改善药物理化性质和不良嗅味；有利于药物与受体或酶的相互作用，引起相应的生物化学和生物物理的转变。这在临床应用上有极其重要的现实意义。诸如，由紫杉醇到多西紫杉醇，红霉素到罗红霉素，氯霉素到无味氯霉素，睾酮到苯丙酸睾酮等等。参考文献【】西北大学硕士学位论文，（）：，】，（）：，】，（）：【】，（）：】，（）：【】，（）：，【】

21、，：，（）：【】，：，（）：】，（）：】，（）：】胡立宏，徐吉庆报，（）：基于经典天然产物的药物发现研究】药学学【王普善天然产物在新药发现中的地位和机会（一）】精细与专用化学品，（）：第一章绪论【】，（）：】，（）：】：，（）：，（）：尚尔才天然产物是农药新型活性结构的重要先导库现代农药，（）】，（）：】，（）：】，（）：，：，】，（）：【，：】，西北大学硕上学位论文，（）：】王翠玲，刘建利，令亚萍学，（）：吴茱萸次碱的合成进展有机化】王翠玲，刘建利，沈小莉天然产物色胺酮及其衍生物合成的研究进展化学通报，【吴祺拜耳与合成靛蓝化学通报，】张东明酚酸化学】北京：化学工业出版社，：张东明酚酸化学】北

22、京：化学工业出版社，：】，（）：【，打，（）：，【，（）【】，（）：【，（）：】，（）：】，（）：【】谈燮峰，叶和珏，曾丽仙侧扁软柳珊瑚抗有机磷毒剂（棱曼）的有效成分【】中国海洋药物，：【】，：，（）：【，（±）一，（）：第二章天然产物靛玉红及其衍生物的合成研究第二章天然产物靛玉红及其衍生物的合成研究研究背景靛玉红（），又称炮弹树碱（），其化学名称是，联亚吲哚一，一二酮，是我国医学科学家在世纪年代中期发现的新药【，是传统中药大青叶的有效成分。其结构式如下：靛玉红呈现弱碱性，熔点为，不溶于水，难溶于冷乙醇，但溶于乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿等【。它是脂溶性的且具有升华性，具有抗菌、抗炎、抗

23、肿瘤、增强免疫功能等作用【，。该化合物已应用于对慢性粒细胞白血病的临床治疗，且具有临床疗效可靠，毒副作用小，对骨髓无明显抑制作用等特点【，】来源及含量分析研究国内目前用于研究的靛玉红主要有种来源：分别是从传统中药大青叶、青黛、板蓝根等中提取、半合成及全合成。国内靛玉红的提取工艺主要有种【，：一种是盐酸不处理直接用乙醇或乙酸乙酯提取，另一种是用盐酸处理后用乙醇和乙酸乙酯各自单独提取或混合提取。但青黛、板蓝根等传统中药除含靛玉红外，还含有结构性质与其比较接近靛蓝、靛棕等，给靛玉红含量分析研究带来了一定的困难。目前常用的分离纯化法为氧化铝和硅胶柱色谱法。而目前靛玉红的含量测定方法主要为薄层扫描法、法

24、、双波长分光光度法、高效液相色谱法和反相高效液相色谱法等【引。早在年，张时行等【就研究了双波长分光光度法测定了青黛中靛玉红和靛蓝的含量，测定过程中不需要对靛玉红和靛蓝进行分离，该方法操作方便，准确度和精密度都比较好。年，王丁泉【研究双波长薄层扫描法测定了健肝片西北大学硕七学位论文中的靛玉红的含量，该方法中样品只需要经过简单的分离提取，即可使其含量测定又准又快，且重现性也很好，该方法可以作为该制剂的质量标准控制方法。两年后，苏进贵【】研究了采用法测定复方板蓝根颗粒中靛玉红的含量，该方法操作简便，且所用辅料没有干扰，线性好，回收率高，结果准确稳定。高文平掣研究了建立高效液相色谱法（）测定复方青黛丸

25、中靛玉红含量的方法，以乙酸乙酯为溶剂，采用索士提取器回流提取，选定乙腈水为流动性，结果显示样品中靛玉红的的保留时间较短，且与其他组分均可达到基线分离，该方法简便可行，灵敏度较高，没有干扰，可以作为其定量依据。刘迎春等【】研究了反相高效液相色谱法（）测定复方大青叶颗粒中靛玉红的含量，该分析方法结果表明线性关系良好，回收率高，且操作便捷，准确度高，经济适用。构效关系研究靛玉红及其衍生物的抗癌活性是由其分子结构所决定的。在靛玉红的临床治疗观察中，出现了诸如腹痛、腹泻，甚至便血等胃肠道副症状【。为了提高疗效降低副作用，人们对靛玉红进行了结构改造。李咸章等【】合成了个有抑制活性的取代靛玉红的衍生物，从构

26、效关系上看，上的被甲基、羟胺、乙酰基取代后，仍具有抗癌活性，而且化疗指数有所提高，但是随着取代基得增大，活性减弱或消失。曾庆田等【】研究则认为羰基上被肟取代只能提高其溶解度，对抗肿瘤活性没有影响；而原子上的短链取代却可以提高其抗肿瘤活性，但烷基取代不改变其溶解度。吴克美掣，设计并合成了一些取代的靛玉红衍生物，它们通过影响氢键的形成，或增大溶解度，或改变晶格等方式以改变这类化合物的生物活性。如靛玉红上的氢与羰基形成的分子内氢键的消失，有利于使抗癌作用增强。许旋等【】推测靛玉红类衍生物分子的药效基团有两个：一个是其结构暴露在外的键上的号位氧原子，另一个是号位碳原子。这两个原子都以一定的角度共同给出

27、电子予受体，受体可能是含有空轨道的金属原子，这种金属的空轨道能够接受药物分子给出的电子，并与药物分子的两个药效基团原子以配位键相结合，形成五元环状的稳定结构。形成的这种键的结合力大小还取决于号位氧原子上的净电荷和号位碳原子上的净电荷以及它们在分子中所处的扭第二章天然产物靛玉红及其衍生物的合成研究转角。只有当这四个因素共同配合，才能使这种结合力增大，抗癌活性增强。根据这些观点，他们勾划出靛玉红类衍生物与受体相结合产生抗癌作用的模型，如下图所示。这种模型表明，靛玉红类衍生物的抗癌活性是由号位氧原子和号位碳原子的电子与受体相结合而产生的，药物分子给出电子越多，受体接受电子也就越多，抗癌活性就越强。但

28、是，药物分子与受体的结合程度还取决于其扭转角和键角的大小，扭转角和键角太大或太小，药物分子都不能与受体有效地结合，从而不具有良好的抗癌活性。这种与分子活性点的体位（即分子扭转角）有关的作用模型合理地解释了当靛玉红分子中的上的氢被甲基取代时，其抗癌活性比靛玉红强得多，但当取代基的碳链增加时，其抗癌活性反而逐渐减弱或消失等实验事实。合成分析由于靛玉红对于肿瘤的疗效确切，考虑到分离提取的成本高、收率低的缺点，同时为了进一步提高疗效、降低副作用，有必要采取化学合成的方法来得到靛玉红及其衍生物。对于靛玉红的结构，可以选择从中间碳碳双键的断裂出发来拆分该化合物。这样的拆分可以得到两部分，其一部分为吲哚醌（

29、），另一部分为吲哚酮（），它在碱性条件下容易互变为吲哚酚（），如下图所示。西北大学硕士学位论文。嘶一由于吲哚酚很容易氧化和树脂化，以至于其很难直接得到而被应用于合成。但在吲哚酚的羟基上引入一个保护基后，其稳定性增强。目前广泛使用的是乙酰氧基保护，即以吲哚乙酸酯（）参与靛玉红及其衍生物的合成。掣即以取代的吲哚醌和取代的一吲哚乙酸酯在氮气保护，室温搅拌下得到了靛玉红的衍生物，如下图所示。该方法条件简单，后处理方便，产率可达。卜吲哚醌可以由苯胺和三氯乙醛肟缩合，先制得肟基乙酰苯胺，再经环合，水解得到，此方法已经实现工业化生产。但是吲哚乙酸酯却不易得到，其早期的制备方法是通过吲哚或吲哚的衍生物与冰乙酸

30、或乙酰氯反应得至，鉴于吲哚或吲哚的衍生物也十分难得，市售价格昂贵，这种方法不利于工业化生产。为了以原料廉价易得，条件简单，适合工业化生产的方法得到靛玉红，需要对上述路线进行改进。考虑到吲哚酮和吲哚酚的酮烯醇式的互变异构，其合成分析可以从吲哚酮为出发点。鉴于其分子内酮式结构，可以由苯基甘氨酸分子内的环合得到，而苯基甘氨酸可以很容易地通过苯胺与常见的氯乙酸发生取代反应得到，如下图所示。第二章天然产物靛玉红及其衍生物的合成研究嘣吉斟。日环合这一步是整个合成路线实现的难点，有关靛玉红的同分异构体靛蓝的制备方法【】给了启示：就是苯基甘氨酸与几种混合强碱按一定比例在热熔融状态下反应几分钟，然后在其熔融状态

31、下倾入冰水中滤集得到。用强碱做环合条件的另外一个好处就是可以利用在碱性条件下，酮式和烯醇式极易形成互变异构体的特点，直接得到吲哚酚盐，可直接用于下一步靛玉红的合成。考虑到反应的经济性和实验室的条件，决定采用氢氧化钠与氢氧化钾的混合碱提供环合的条件。综上所述，设计的合成路线如下图所示。茹面，斟。百。，同时，也根据靛玉红及其衍生物的结构与抗癌活性的关系，设计出可能具有更强抗癌活性的靛玉红类似物，即氧代靛玉红，其合成路线与上述靛玉红类似，只是起始物不同，换成了苯酚及其取代物，具体如下图所示。西北大学硕上学位论文。脚。等吖。百。铡÷，氧代靛玉红中阢上孔实验部分仪器与试剂旋转蒸发仪加热型磁力搅

32、拌器电子天平上海申生科技有限公司金坛市富华仪器有限公司北京赛多利斯天平有限公司一数字显示显微熔点测定仪（温度未校正）北京泰克仪器有限公司苯酚苯胺氯乙酸吲哚醌甲醇乙醇廊坊市兴达化工有限公司扬州市扬子化工有限公司河北利达有限公司武汉远城科技发展有限公司西安化学试剂厂西安化学试剂厂广西西陇化工厂天津化学试剂二厂天津市福晨化学试剂厂天津化学试剂二厂广州市重华化工有限公司天津金汇太亚化学试剂有限公司江苏恒鑫化肥有限公司西安化学试剂厂青岛海洋化工厂分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯氯仿丙酮乙酸乙酯氢氧化钠分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯氢氧化钾碳酸氢钠碳酸氢铵浓盐酸柱层析硅胶第二章天然产

33、物靛玉红及其衍生物的合成研究靛玉红的合成（）苯基甘氨酸的合成在装有磁力搅拌器、回流冷凝管和滴液漏斗的三颈瓶中，加入（）氯乙酸和水，搅拌溶解后，慢慢滴加饱和碳酸钠溶液至）苯胺，然后在搅拌下慢慢滴加为止，再加入（的氢氧化钠溶液至，将混合物加热回流，反应过程中值会下降，在开始的内反应补加氢氧化钠溶液，保持，继续加热回流使反应完全，移去热源，乘热用浓盐酸中和至为止，在冰浴中冷却，析出黄色固体，待结晶完全后，抽滤，粗产物用水重结晶，得黄色固体，干燥称重产率：，测熔点为（文献报道：）。，（）吲哚酚盐的制备在一个干净的坩埚中，加入一定量的氢氧化钠和一定量的氢氧化钾，加热熔融，再加入（）苯基甘氨酸，搅拌下使混合物充分熔融数分钟后，冷却后收集产物进行直接下一步