奈替米星的临床研究

1、    奈替米星的临床研究        摘要目的研究奈替米星每日1次投药法治疗下呼吸道感染的临床效果、药代动力学、抗生素后效应和药物毒性。方法48例患者分为三组：（1）单一组14例，使用奈替米星，每天总量为6 mg . kg-1 . h-1；（2）合用组16例，使用头孢唑啉每12小时1次投药3 g，奈替米星每天200 mg；（3）对照组18例，使用头胞唑啉每12小时投药3 g，与阿米卡星每天200 mg联合使用，分别观察临床症状、实验室检查及临床疗效；应用荧光偏振分析仪(T

2、DX)药物浓度自动分析仪研究其药代动力学；应用AVANTAGE微生物分析仪研究奈替米星抗生素后效应，观察了奈替米星的肾、耳毒性。结果每日1次单用奈替米星组疗效较头孢唑啉及阿米卡星组好。平均血药浓度为27.23 mg/L,谷浓度为0.23 mg/L,半数药物消除相时间为5.095小时,药时曲线下面积为70 g . h-1 . ml-1。奈替米星0.5、1及4倍最低抑菌浓度(MIC)对4种细菌均显示不同程度的抗生素后效应。本组研究未发现耳、肾毒性。结论奈替米星每日1次投药法有较高血清浓度，较大药时曲线下面积，作为浓度依赖性杀菌药，此药临床效果较好，而且其抗生素后效应时间较长。关键词奈替米星药代动力

3、学抗生素后效应药物毒性 A series of clinical study on netilmicinJI Shuguo，WANG Rui，WANG Yuesong，et al.Chinese Air Force General Hospital，Beijing 100036AbstractObjective To evaluate the clinical effects，pharmacokinetics, post-antibiotic effect (PAE) and toxicity of Netilmicin as a single daily dose in the treatm

4、ent of lower respiratory tract infection. Methods 48 cases were divided into 3 groups：In the first group，Netilmicin(6 mg . kg-1 . d-1) was administered in a single daily dose；in the second group，Netilmicin (200 mg/d) was combined with cefazolin (3 g,Q12 h)；and in the third control group，the combinat

5、ion of cefazolin and Amikacin was used. Pharmacokinetics were studied in 7 patients using the TDX system, and PAE induced by Netilmicin was determined by the Avantage microbiologic system. Clinical symptoms, laboratory studies, chest X-rays, and side effects were observed. Results The overall clinic

6、al effects of the first group were better than those of the third group. The mean serum concentration of Netilmicin was 27.23 mg/L, the valley serum concentration was 0.23 mg/L, T1/2 was 5.059 h, AUC was 70 g . h-1 . ml-1. Netilmicin at concentrations 0.5, 1.0 and 4 times the MIC showed different de

7、grees of PAE against 4 strains of bacterium. Nephrotoxicity and ototoxicity were not found in the treatment group. Conclusions Netilmicin in a single daily dose resulted in a high peak serum concentration and big AUC. As a concentration-dependent bactericidal agent, Netilmicin showed a longer PAE an

8、d better therapeutic effects. Key wordsNetilmicinPharmacokineticsPost-antibiotic effectDrug toxicity为了探索新一代氨基糖苷类抗生素奈替米星(NTI,商品名:力确星)每天1次投药方法对下呼吸道感染的疗效、 药代动力学、抗生素后效应及毒副作用，我们作了系列研究，报告如下。对象与方法一、对象对48例诊断确切的下呼吸道感染患者分为三组: 单一组14例： 男9例，女5例，平均年龄（49±10）岁。其中肺炎7例,支气管扩张合并感染2例, 支气管周围炎2例, 肺癌合并阻塞性肺炎3例。单一使用奈替米星

9、6 mg . kg-1 . d-1, 平均300400 mg/d, 晨89点置5% 葡萄糖液100 ml中快速静脉滴注, 每日1次。 合用组16例：男10例，女6例，平均年龄（50±8）岁。16例中肺炎9例, 支气管扩张合并感染2例, 肺癌合并阻塞性肺炎4例, 支气管周围炎1例。使用奈替米星200 mg/d, 每日1次, 并用头孢唑啉每12小时1次，每次投药3 g 。对照组18例：男12例，女6例，平均年龄(51±8)岁。其中肺炎10例, 支气管扩张合并感染4例, 肺癌合并阻塞性肺炎4例。使用阿米卡星400 mg/d, 每日1次，并用静脉滴注头孢唑啉每12小时投药3 g。三

10、组均用药710天, 观察其临床症状、体征、表1治疗前三组患者部分资料分析(±s)组别例数体温()白细胞(109/L)中性粒细胞咳嗽(分)痰量(L/24h)发热时间(天)肌酐(mol/L)单一组14合用组16对照组18注:昼夜咳为5分;晨起、睡前剧咳而入睡后不咳为4分;间断、阵发咳为3分;偶咳为2分(下同)表27例患者临床资料分析序号诊断症状胸片痰培养血常规咳嗽(分)咳痰体温()白细胞(109/L)中性粒细胞1左肺SCLC合并阻塞性肺炎5(+)左上肺炎绿脓杆菌62支气管扩张合并肺部感染5(+)双肺肺炎绿脓杆菌153左上肺鳞癌合并左上肺炎5(+)左上肺炎表皮葡萄球菌114支气管扩张合并肺

11、部感染5(+)左下肺炎肺炎克雷伯115右下肺腺癌合并阻塞性肺炎5(+)双肺肺癌肺炎克雷伯156左下肺炎5(+)左下肺炎肠球菌127急性支气管炎5(+)双下肺炎金黄色葡萄球菌16注:痰量>0.05L/24h为(+);0.0250.05L/24h为(+);<0.025L/24h为(+)治疗前、后痰培养、血像、肝、肾功能。三组病情、病种、实验室检查结果具有可比性，经t检验差异无显著性（P>0.05）,见表1。另外对7例痰培养阳性者,使用奈替米星治疗并作药代动力学检测。7例中男6例, 女1例, 年龄2578岁, 其中肺癌合并阻塞性肺炎3例,支气管扩张合并感染2例, 肺炎1例, 急性支

12、气管炎1例, 见表2。二、方法1.观察三组临床症状、体征、化验及痰菌在治疗前、后的变化，并作出评价。2.使用奈替米星6 mg . kg-1 . d-1, 置100 ml液体中30分钟内滴毕, 用药毕即刻、0.5、1、2、6、12、24小时分别从对侧肘静脉取血2 ml,血清通过荧光偏振分析仪(TDX)药物浓度自动分析仪检测奈替米星浓度。应用计算机3p87药代动力学软件依Marguar法, 求得药代动力学参数。3.体外抗生素后效应(PAE)的研究表明，应用奈替米星(NTI)、 庆大霉素(GN)和卡那霉素(AMK)三种抗生素, 分别作用于金黄色葡萄球菌5株(标准菌3株、临床分离菌2株);粪肠球菌5株

13、（标准菌1株、临床分离菌4株）；大肠杆菌5株（标准菌3株、分离菌2株）；绿脓杆菌5株（标准菌2株、临床分离菌3株）。以上均经Vetix微生物仪鉴定。用肉汤稀释成2.0×105 cfuml。最低抑菌浓度(MIC)采用通用标准平板法。在96孔微量平板中加入抗生素溶液100 l，振荡混匀，混合后最终抗生素为0.5、1、4倍MIC浓度， 35培养1小时， 分别取孔中培养物用M-H肉汤进行1400稀释， 用微生物浓度分析仪描记细菌恢复生长的时间-光密度曲线。全部实验重复5次。PAE计算以实验组透光度（T）与对照组透光度（C）比较,其值下降5所需时间差定为PAE，此系根据细菌对数生长期菌悬液透光

14、度值每下降5，相当于细菌菌落形成单位(cfu)增加1个对数级。4.为了解奈替米星的肾耳毒性, 对7例单独使用奈替米星治疗肺部感染患者, 除全面体检、生化、胸片检查外，治疗前后对听力、前庭功能、肾功能作了详尽检查。肾功能包括尿素氮(BUN), 肌酐(Cr)及内生肌酐清除率(CCr)。治疗期间忌用高蛋白饮食, 卧床休息, 收集24小时尿。听力检查采用纯音听力计完成, 借助电子振荡放大装置发生各种纯音, 经耳机传输, 测试听觉功能, 音频范围, 记录听力曲线, 了解听力阈值。前庭功能则仔细了解患表3三组治疗结果分析(±s)组别例数疗效白细胞(109/L)咳嗽(分)痰量(L/24h)体温()

15、痊愈(%)显效(%)无效(%)单一组1410(71)*4(29)0*合用组1613(81)3(19)0对照组1811(56)5(28)2(11)注:计分标准同表1，?表47例患者滴注奈替米星(6 mg . kg-1 . d-1)后的血药浓度（mg/L）及均值病例即刻14226141052412816116320131073421191313852817171156191596471911974±s27±1018±613±39±3表54×MIC及1×MIC GN、NTI、AMK对4种细菌的PAE时间(h，±s)抗生素

16、抑菌浓度倍数菌PAE(小时)金黄色葡萄球菌粪肠球菌大肠杆菌绿脓杆菌GN1×MIC-4×MIC*-NTI1×MIC4×MIC*AMK1×MIC4×MIC*注：与1×MIC组比较*P<0.05，*P<0.01者眩晕症状, 有无眼震, 伸臂闭眼直立、指鼻试验。统计学处理：组间计量资料用t检验；计数资料采用2检验；显著性界定值为0.05。结果1.治疗效果分析：在48例患者中，三种治疗效果以炎症吸收、症状、体征消失、白细胞及分类正常、痰培养转阴为痊愈；炎症吸收2/3以上, 症状、体征大部分消失, 血像恢复正常, 痰菌转阴为

17、有效；炎症病变吸收不足2/3, 症状体征虽有减轻, 但仍较明显或痰菌仍在, 或有细菌交替为无效。三组结果见表3。肺部阴影三组均有吸收。单一组除肺癌、支气管扩张患者胸片原发肿物及肺纹理外，炎症阴影基本吸收；合用组中支气管扩张2例，阻塞性肺炎2例, 炎症虽有吸收,但不足2/3, 其余基本吸收；对照组中肺炎病例炎症大部分吸收, 支气管扩张及阻塞性肺炎8例, 仅部分吸收。痰菌培养: 单一组14例中7例阳性：其中绿脓杆菌2例；金黄色葡萄球菌1例；表皮葡萄球菌1例；肺炎克雷伯杆菌2例；大肠埃希菌1例。合用组16例中8例阳性：其中绿脓杆菌1例；表皮葡萄球菌1例；大肠埃希菌1例；肺炎克雷伯杆菌2例；变形杆菌1

18、例；金黄色葡萄球菌1例；肠球菌1例。对照组18例中9例阳性：其中绿脓杆菌1例；表皮葡萄球菌1例；大肠埃希菌1例；肺炎克雷伯杆菌2例；醋酸不动杆菌2例；肠球菌1例；金黄色葡萄球菌1例。治疗后单一组细菌全部消失；合用组9例细菌阳性患者中7例转阴, 绿脓杆菌1例未消失, 1例合并白色念珠菌;对照组细菌阳性8例中, 4例转阴, 绿脓杆菌、克雷伯、肠球菌、醋酸不动杆菌各例均未消失。2.药代动力学研究: 用药后即刻血药平均浓度为27 mg/L,0.5小时后为18 mg/L,以后逐渐递减12小时为1.02 mg/L，见表4。其他药代动力学指标相t1/2为1.605小时,相t1/2为5.059小时；平均消除半

19、衰期较长为5.059小时；药-时曲线下面积(AUC)为70 g . h-1 . ml-1, 而健康志愿者静脉滴注2 mg AUC为25 g . h-1 . ml-1,这与本组用药量较大有关。血浆清除率(CLs)为4.3 mg/h。3.受试4种细菌对3种抗生素的PAE时间：奈替米星4倍MIC与1倍MIC浓度对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌的PAE时间二者表67例患者用药前后肾功能变化序号用药前用药后BUN(nmol/L)Cr(mol/L)内生肌酐清除率(ml/L)BUN(nmol/L)Cr(mol/L)内生肌酐清除率(ml/L)168885981032611010651068433

20、82134384894612113571221015596127610398648212368398778690590157±s95±15114±21*98±14104±24*注：?表示用药前后BUN经t检验处理:P值为0.786；表示用药前后Cr经检验处理：P值为0.705；?表示用药前后内生肌酐清除率经检验处理：P值为0.417比较,4倍MIC明显长于1倍MIC之PAE时间,差异有显著性，见表5。4.毒副作用观察: 7例患者治疗前后听阈值均在正常范围内,未见前庭功能障碍,尿检正常。用药前后肾功能无变化, 见表6。讨论70年代人们试用庆大霉素

21、每日1次投药法获得成功；90年代后已广泛应用，。每日1次投药方法的优点在于血药浓度高,杀菌率高，这正是氨基糖苷类抗生素浓度依赖杀菌活性的特点。此类药具有明显的PAE, 而且投药间隔时间长, 其毒性可以延迟、减轻。如果持续用药，药物易于累积于肾皮质，甚至造成肾小管坏死。每日1次投药法药物高浓度与肾接触时间短, 减少了药物在肾脏的堆积。北京医科大学药物研究所曾比较了奈替米星与庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、阿米卡星4种氨基糖苷类抗生素，对219株对庆大霉素耐药的菌株和对内酰胺类抗生素有多重耐药的65株菌株作了体外抗菌作用的观察，结果表明，奈替米星对耐庆大霉素又耐内酰胺类的金黄色葡萄球菌仍具强大抗菌活

22、性，MIC50为4 mg/L，MIC90为8 mg/L，优于妥布霉素；在对耐庆大霉素又耐内酰胺酶的阴性肠杆菌仍有抗菌活性，例如对耐内酰胺酶的绿脓杆菌、不动肠杆菌仍对奈替米星敏感，MIC90分别为4 mg/L和2 mg/L。对下气道感染抗生素疗效优劣关键是药物对感染部位的穿透力。有作者对肺炎患者每日1次投药450 mg,用药后120分钟作支气管肺泡灌洗其药物浓度达14 mg/L, 远远超过大多数肺部感染细菌的MIC。本组资料表明，临床单用奈替米星或联合头孢唑啉治疗下呼吸道感染的患者，其疗效优于阿米卡星联合头孢唑啉。奈替米星药代动力学符合二室模型(two-compartment model)。理论

23、曲线与试验曲线基本重合。一次用药后血药浓度很高,以后逐渐减低,但12小时后仍可达1.02 mg/L, 加上此药的抗生素后效应, 以及抗生素在体内清除时, 药物从峰浓度到低浓度, 持续与细菌接触,体内时刻产生叠加的PAE, 比体外实测PAE时间更长。而且高浓度药物在体内与细菌接触后菌体变形, 更易被白细胞吞噬, 产生“抗生素后促白细胞效应(PALE)”。这几重作用, 达到了奈替米星的长效效果。本组资料证实，奈替米星对实验细菌的PAE长于阿米卡星及庆大霉素。奈替米星AUC值高,提示药物吸收快速、充分, AUC越大, 疗效越好。本组血浆药物清除率偏低,可能与本组受试对象年龄偏大有关。此药主要从肾排泄

24、, 故清除率与肾功能有关。目前认为, 氨基糖苷类药物肾、耳毒性是由游离-NH2和-OH数目决定的。奈替米星游离-NH2和-OH最少, 因此毒副作用较低。Verpooten等7在肾切除前12小时使用奈替米星5 mg/kg，以一次快速和或静脉持续滴注两种方法投药。手术时取肾皮质作组织药物浓度含量测定,一次快速投药每克组织为(133±35) g, 而持续静脉滴注为(179±22) g, 两组比较差异有显著性（P<0.03）。认为一次投药法肾组织药物蓄积量远低于持续静脉滴注, 当然毒性作用亦小。本组一次投药, 药物剂量不低, 而且患者年龄偏高, 均未见耳肾毒性作用。但不可否认

25、, 对肾功不良或潜在肾功能不良的高龄患者, 应用此药时应适当减少剂量,监测肾功能及听力。对必须减量使用此类药的患者,究竟一次投药为好还是分次投药为好, 尚缺乏充分的临床观察, 但从组织药物蓄积少及接触高浓度药物时间短的角度来分析, 尽管用量小, 可能每日1次投药优于多次投药或持续给药的方法。志谢本研究得到中国先灵葆雅公司赞助；部分实验室工作得到解放军总医院抗生素研究室、本院药理科、细菌室及五官科协助，特致谢作者单位：100036 北京，解放军空军总医院呼吸科(纪树国、王岳松、宋艳红)；解放军总医院抗生素研究室(王睿)参考文献：1Laboviz E,Levinon ME, Kaye D. Single dose gentamycin therapy inuri