西咪替丁提高胃肠癌区域淋巴细胞反应的临床研究

1、    西咪替丁提高胃肠癌区域淋巴细胞反应的临床研究        【摘要】目的：研究胃肠癌患者围手术期运用西咪替丁(CIM)对肿瘤局部免疫反应的影响。方法：49例胃肠癌患者随机分成治疗组25例和对照组24例，前者围手术期服用CIM，后者不用此药。两组患者均行根治术。常规HE染色，取肿瘤边缘组织，每高倍视野下100个淋巴细胞称为反应明显，100个淋巴细胞称为反应不明显。结果：镜下观察发现25例治疗组中17例(68%)出现明显淋巴细胞浸润反应，24例对照组中有6例(25%)出现

2、明显淋巴细胞浸润反应(P0.01)。治疗组的淋巴细胞反应阳性率与TNM分期呈正相关，对照组中淋巴细胞反应阳性率与TNM分期呈负相关，两组患者淋巴细胞反应阳性率在、期有显著性差异。结论：CIM拮抗肿瘤局部组织胺的免疫抑制作用，提高淋巴细胞反应，可能是CIM提高肿瘤患者生存期的机理之一。【关键词】西咪替丁；胃肠肿瘤；淋巴细胞反应中分类号：R735；R73-36文献标识码：A文章编号：1009-4571(2000)01-0031-03Cimetidine enhances local lymphocytes response to gastrointestinal cancer:results of

3、 a clinical trailWANG KunYANG Guo-liangYUAN Hong-yinet al（Department of Oncology,The Second Affiliated Hospital of Hubei Medical University,Wuhan 430071）【Abstract】Objective：To study the effects of perioperative CIM application on the local immune response in gastrointestinal cancer patients.Methods：

4、49 gastrointestinal cancer were randomized into treatment group which took CIM in the perioperative period,and control group which did not take the drug.They were treated by radical resection of gastrointestinal cancer.The resected specimens were sectioned and stained with hemotoxylin and eosin.A ly

5、mphocyte density of more than 100 cells per high-power field (approximately 50% of the tumor/tissue interface) was considered a positive response.Results：A positive lymphocyte response was observed in 17 of 25 (68%) in treatment group and 6 of 24 (25%) in control group (P0.01).Lymphocytes response a

6、nd TNM classification were in reverse correlation trend in control group and positive correlation trend in treatment group.There is significant difference of positive lymphocyte response in and period.Conclusions：Cimetidine enhances lymphocyte response by inhibiting the immunosuppressive effects of

7、histamine within local tumor.It is the possible reason for the improvement of patient survival.【Key words】cimetidine;gastrointestinal cancer;lymphocytes reponse研究西咪替丁(CIM)对胃癌和结直肠癌患者局部免疫反应的影响，并试解释其延长生存期的作用机制，从而为胃肠癌患者的综合治疗提供一种有效的方法。1材料与方法病例选择实验对象为1997年9月1998年5月湖北医科大学第二附属医院肿瘤科收治的胃肠癌患者，均经病理证实。患者的入围标准是：原

8、发性胃肠癌有手术指征；术前无远处转移证据；无损害免疫功能的慢性疾病史，如糖尿病；无术前放疗、化疗或免疫治疗史。共49例患者入围该实验。49例患者按照随机分组法分成治疗组25例，对照组24例。两组患者的临床病理特征中的各变量之间差异无显著性，P0.05(表1)。方法表149例胃结直肠癌患者的临床病理特征项目治疗组对照组年龄(岁)均值(组距)51(2570)52(2775)性别(n)男1316女128肿瘤部位(n)胃65结肠33直肠1616病理类型(n)管状腺癌1412乳头状腺癌33绒毛状腺癌21印戒细胞癌23粘液腺癌45TNM分期(n)35799664分化(n)高分化56中分化87低分化1211

9、1.2.1治疗49例患者随机分成治疗组25例和对照组24例。治疗组于术前7天开始口服CIM(泰胃美片，中美天津史克制药有限公司出产)400 mg，每日3次。对照组患者只接受常规治疗，两组患者均行根治术。1.2.2取材与制片手术切除标本常规取材，固定，梯度酒精脱水，浸蜡，包埋，切片，贴片于多聚-L-赖氨酸片上干燥保存。常规HE染色。1.2.3淋巴细胞计数载玻片在双目光学显微镜400倍视野下，于肿瘤边缘组织(即肿瘤组织与正常组织各占50%)，计五个视野中淋巴细胞数，求其平均数。根据Shizaki的分级，TIL可分为：无(±，10个)，少(+，10100个)，中等(+，101200个)和多

10、(+，201个)。TIL的无和少称为反应差，中等和多称为反应明显。1.2.4统计学方法应用2检验对两组患者的分类变量资料及阳性率进行比较。 2结果两组患者淋巴细胞反应阳性率的比较24例对照组中有6例在肿瘤边缘出现明显淋巴细胞浸润反应(阳性率25%)，而25例治疗组中17例出现明显淋巴细胞浸润反应(阳性率68%)，两者具有显著性差异(P0.01)。两组患者的淋巴细胞反应及其阳性率的比较见表2。表240例胃结肠癌患者的淋巴细胞反应分组反应明显反应差总数阳性率(%)+±治疗组98622568对照组24992425总数232649 与对照组比较，P0.01 2.2肿瘤局部淋巴细胞反应与临床分

11、期的关系对照组中淋巴细胞反应阳性率与TNM分期呈负相关趋势，反应明显主要出现在TNM的、期，而、期很少有。相反，治疗组的淋巴细胞反应阳性率与TNM分期呈正相关趋势，反应明显主要出现在、期(表3)。但两组相关性均差异无显著性。运用2检验检测各临床分期中治疗组与对照组的淋巴细胞反应阳性率的差别，发现期和期中两组淋巴细胞反应阳性率差异无显著性。而期中两组淋巴细胞反应阳性率有显著性差异(P0.05)；期两组淋巴细胞反应阳性率有高度显著性差异(P0.01)。表340例胃结肠癌患者的淋巴细胞反应和临床分期TNM分期对照组浸润淋巴细胞的分级治疗组浸润淋巴细胞的分级反应差反应明显阳性率(%)反应差反应明显阳性

12、率(%)3240313363333457511727784001583总数1862581768P0.05；P0.01(与对照组比较) 3讨论CIM是一种组织胺H2受体拮抗剂，广泛应用于治疗消化性溃疡。近年来，CIM的免疫增强作用和抗肿瘤作用越来越引起人们的重视，人们发现围手术期运用的CIM治疗有提高晚期肿瘤患者生存期的趋势1，2。国内外研究认为，CIM通过阻断组织胺(Ht)抑制肿瘤细胞的生长。但短期口服CIM导致癌症病人长期生存率的提高似乎不能单纯通过直接抑制肿瘤细胞生长来解释。本实验发现治疗组68%的患者在肿瘤边缘出现明显淋巴细胞浸润，并包围、限制肿瘤生长，显著高于对照组(25%)。肿瘤浸润

13、淋巴细胞(TIL)是一种新型抗肿瘤效应细胞，经测试其抗肿瘤效果是LAK细胞的50100倍，并具有较高的特异性。大量研究表明，肿瘤组织中浸润淋巴细胞的多少与肿瘤患者的预后有直接的关系，可作为判断预后的独立指标3，浸润的淋巴细胞多时，患者预后好，反之，则较差。故推断围手术期口服CIM促进TIL的形成，从而提高肿瘤患者的生存期。此外，本实验发现对照组癌周TIL的反应率与临床分期呈负相关趋势，即临床分期越早，TIL反应越明显，分期晚者则很少出现明显的TIL；而治疗组中癌周TIL的反应率与临床分期呈正相关趋势，即分期晚的患者TIL反应明显。研究表明快速增殖的肿瘤细胞存在着较强的合成释放Ht的能力4。肿瘤

14、部位新生态的Ht对细胞增殖有促进作用5，故晚期患者肿瘤局部的Ht浓度高，Ht对机体免疫有高度抑制作用，而CIM可阻断Ht的抑制作用，提高晚期患者局部淋巴细胞的浸润。同时发现治疗组期和期的淋巴细胞反应阳性率显著高于对照组(P0.05，P0.01)，提示CIM主要提高期和期患者的淋巴细胞浸润。这可能是CIM提高晚期肿瘤患者生存率的原因。因此，晚期胃肠癌患者围手术期应用CIM进行辅助治疗可能有益作者单位：王坤（武汉市湖北医科大学第二附属医院肿瘤科430071）杨国（武汉市湖北医科大学第二附属医院肿瘤科430071）木梁（武汉市湖北医科大学第二附属医院肿瘤科430071）袁宏银（武汉市湖北医科大学第二

15、附属医院肿瘤科430071）李雁（武汉市湖北医科大学第二附属医院肿瘤科430071）白德骄（武汉市湖北医科大学第二附属医院肿瘤科430071）参考文献：1Adams WJ,Morris DJ,Ross WB,et al.Cimetidine preserve non-specific immune function after colonic resection for cancerJ.Aust N Z J Surg，1994，64(12)：847-852.2Svendsen LB,Ross C,Knigge U,et al.Cimetidine as an adjuvant treament

16、 in colorectal cancerJ.Dis Colon Rectum,1995,38(5):265-271.3Harrison JC,Dean PJ,El-Zeky F,et al.From Dukes through Jass:pathological prognostic indicators in rectal cancerJ.Hum Pathol,1994,25:498-505.4Gareia-Caballero M,Neugebauer E,Campos K,et al.Increased histidine decarboxylase (HDC) activity in human colorectal cancer:results of a study on