盐酸苯海索的合成

1、盐酸苯海索的合成摘要 目的：掌握无水反应的操作要点、Grignard试剂的制备及应用。 方法：以苯乙酮为原料经Mannich反应、Grignard 反应、水解制得盐酸苯海索。 结果：目标化合物经TG/DTGS合热分析仪测定熔点为251.7 C;依法进行酸度检查pH=5.13 ; 哌啶苯丙酮的限量检查依法测得吸光度为 0.621，目标化合物经1H-NMF谱示结构正确，总收率为 25.83%。结论：该方法 可以合成盐酸苯海索，但收率较低，有待进一步优化。关键词：抗帕金森药；Grignard试剂；盐酸苯海索；合成0引言盐酸苯海索（安坦）为中枢神经系统抗帕金森病药（antiparkinsonian），

2、可以选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周神经系统作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。临床用于帕金森病、帕金森综合症的治疗，也可用于改善药物 引起的锥体外系反应。合成路线本次实验采用的合成方法是苯乙酮与多聚甲醛、哌啶盐酸盐经Mannich反应制得3 -哌啶苯丙 酮盐酸盐，再与环己基氯化镁发生格式反应，产物经水解得到盐酸苯海索1。合成路线见图1。OMgCIFigure 1 Synthesis of 1 -o?cloliexyl-l-phenyl-3-( 1 - piperidyl) - 2-propanol hydrochloridea+b

3、 Reflux, Ih40°C, reflux 30min展1 *(警吧7%).85°C,reflux, l,5h-HC1b-HCI比0 .IF2实验部分熔点采用WRS-2/型熔点测定仪测定；pH采用EUTECH pH51型台式酸度计测定；吸光度采用岛津UV2450型紫外分光光度计测定；1H-NM谱采用Bruker Avance-300型核磁共振仪测定。2.1哌啶盐酸盐的合成在附有搅拌器、恒压滴液漏斗、球形冷凝管（接HCI气体吸收装置）的250ml三颈瓶中，用加料漏斗依次加入哌啶18ml （0.176mol ）、乙醇（95% 30ml于250ml三颈瓶中，边搅拌边用恒压滴液

4、漏斗缓慢（每秒 24滴）滴加浓盐酸16ml （ pH=2左右），反应1h，减压蒸馏出去乙醇 和水，析出大量白色浑浊，蒸至白色糊状，停止蒸馏，冷却至室温，抽滤，滤饼与烘箱（60C）干燥，产物为白色固体，共11.32g （0.093mol ），产率52.87%。223-哌啶苯丙酮盐酸盐的合成在附有温度计、搅拌器、球形冷凝管的250ml三颈瓶中，用加料漏斗依次加入哌啶盐酸盐9.1g（ 0.0748mol ）、多聚甲醛 3.8g（0.1267mol ）、浓盐酸 0.25ml、苯乙酮 8.82ml（ 0.0753mol ）、 乙醇（95% 18ml，加热回流（T=75C）搅拌，溶液由白色变为澄明，反应1

5、h,反应过程TLC检测（如图1、2、3）,反应至多聚甲醛颗粒全部溶解后将反应液转移至50ml锥形瓶中，水浴冷却结晶，抽滤，滤饼乙醇（95% 10ml冲洗2次，测得洗出液pH=4。滤饼于烘箱（60C）干 燥，产物为白色固体，共 9.56g （0.0377mol ），产率50.08%。Rfb=0.8/2.5=0.32 Rf b=0.5/3.1=0.16 Rfb=1.1/5.0=0.22（1-原料点2-套点3-反应液）展开剂=石油醚：乙酸乙酯=2: 12.3 环己基氯化镁的合成在附有搅拌器、恒压滴液漏斗、球形冷凝管（接CaCl2干燥管）的干燥三颈瓶中，用加料漏斗依次加入镁屑 2.05g （0.084

6、4mol ）、无水乙醚15ml、碘1小粒，混合液（由氯代环己烷11.24ml 与无水乙醚15ml混合）与恒压滴液漏斗中，先加入2030滴，溶液为浅棕黄色，慢慢搅拌，颜色即刻褪去，此时开始慢慢滴加（每秒23滴）剩余混合液，溶液呈灰白色浑浊，加热回流（T=35C）,反应至镁屑全部消失，冰水浴冷却。2.4 盐酸苯海索的合成1在冰水与冷却后，向反应瓶中边搅拌边加入3 -哌啶苯丙酮盐酸盐 9.56g （0.0377mol ）分三次加入，加热回流（T=35C）,反应1.5h，冰水浴冷却至8C,将反应物极缓慢地加入含稀盐 酸（9% 44ml的烧杯中。冰水浴冷却至5C以下，析出固体，抽滤，滤饼 5ml水洗2次

7、，测得洗出液pH=6,滤饼于烘箱（T=60C）干燥，得浅黄色粗品，共6.53g，产率51.25%。总收率25.83%。2.5 精制、鉴定、杂质检查在附有冷凝管的100ml圆底烧瓶中，用加料漏斗依次加入粗品、活性碳0.15g （约为粗品的2%、乙醇20ml，加热回流（T=90C）,趁热过滤，滤液于 50ml锥形瓶中冷却析晶，抽滤， 滤饼1ml乙醇洗2次，烘箱干燥（60 C）,得微黄色固体，共3.07g，收率47.01%。用WRS-2A型熔点测定仪测定 mp 245.2 C。（文献2 : mp 258.5 C）取产物0.5g于100ml烧杯中，加蒸馏水50ml加热至80C使之全部溶解 同，用EUT

8、ECHPH510 型台式酸度计测定 pH=5.13。取产物0.1g于50ml烧杯中，盐酸(1mol/l ) 1ml，加热使之溶解，放冷，转移至100ml容量瓶，蒸馏水定容，依法3用岛津UV2450型紫外分光光度计测定247nm处吸光度为0.621。在附有冷凝管的100ml圆底烧瓶中，用加料漏斗依次加入产物2.45g、乙醇16ml，加热回流，趁热抽滤，滤液于 50ml锥形瓶冷却结晶，抽滤，产物于烘箱(60C)干燥，得白色粉末，有晶体光泽，共 1.30g，收率53.06%。用 WRS-2A型熔点测定仪测定 mp 252.1 C, TG/DTG综合 热分析仪测定 mp 251.7 Co (文献2 :

9、 mp 258.5 C) 1H-NMR(300 MHz, MeOD S :7.45( m,4H),7.25(s,1 H),3.47(m,2H),3.1 0(m,1 H),2.87(m,2H), 2.63(m,1H),2.42(m,2H),1.612.12(m,11H),0.921.47(m,6H)o3 结果与讨论实验以苯乙酮为原料经 Mannich反应、Grignard反应、水解制得盐酸苯海索。Mannich反应中使用多聚甲醛代替甲醛，减少损失，整个线路收率25.83%。收率较低，主要原因为 3 -哌啶苯丙酮盐酸盐的合成时未反应完全，TLC示仍有较多原料未反应。参 考 文 献:1 Gasparyan N.K.,Paronikyan R.G.,Tumadzhyan A.E.,et al.Synthesis and pharmacological activity of 1( 4-substituted phenyl ) -1-alkyl ( aryl ) -3-piperidinopropanol hydrochloridesJ