肾小管上皮细胞转分化与糖尿病肾病

1、肾小管上皮细胞转分化与糖尿病肾病文献综述肾小管上皮细胞转分化是糖尿病肾病进展到末期的主要病理基础， 也是肾小 管纤维化发生过程中的主要环节， 而糖尿病肾病是微血管病变中最为常见的并发 症之一， 对糖尿病患者的生存质量有着严重的影响， 甚至会危机患者的生命。 综 上所述，对肾小管上皮细胞转分化与糖尿病肾病之间的关系进行深入研究， 探讨 相关的发病机制、发展规律，有着重要的医学价值。基于上述背景，本文查阅了 相关的医学文献， 并对学者的研究成果进行了综述， 以期为课题的进一步研究提 供一些参考。一、有关肾小管上皮细胞转分化的文献综述(一) 肾小管上皮细胞转分化的概念早在 1995 年，肾小管上皮细

2、胞转分化的理论变为提出， Strutz(1995)1 等 人对啮齿类动物进行研究时发现， 该类动物的抗肾小管基底膜疾病模型中存在成 纤维细胞特异蛋白， 而这一物质也广泛存在于肾小管上皮细胞中， 而肾小管上皮 细胞的结构形态也发生了明显变化， 上皮细胞标志物角蛋白变少， 因此， 他们首 次提出了转分化的概念。此后，有关肾小管上皮细胞转分化的研究越来越多。Yang J (2002)等人研究指出： 肾小管上皮细胞在一定条件下能够转化成为肌成纤维细胞， 在这一过 程中，分化完全的细胞丢失了原有的细胞表型特征， 表达成为纤维细胞和肌细胞 的拓展性，上述过程即称为肾小管上皮细胞的转分化。Jinde(200

3、1) 3在研究中发现，人体的肾小管上皮细胞也存在细胞表现型演 变和aSMA表达增多、间质MYOF积累等现象，其中，转化生长因子的表达与 肾功能异常有着明显的关系， 因此，他认为 EMT 生成 MYOF 是肾间质纤维化的 重要因素，同时， ECM 的大量分泌是导致肾纤维化的根本原因。(二) 肾小管上皮细胞转分化的特征Liu Y(2004) 4认为，肾小管上皮细胞转分化的特征由四个关键步骤构成。 第一，细胞间紧密连接和极性消失。 在整个过程中， 当上皮细胞转化为纤维细胞时，细胞极性逐渐消失，而当E-CAD和ZO1的表达被抑制时，细胞间紧密连接 消失，而上述两类物质的消失将会使肾小管上皮细胞结构的完

4、整性受到破坏。第二,细胞骨架肌动蛋白组合。肾小管上皮细胞的标志细胞角蛋白数量减少，波形 蛋白的数量明显增多。第三，成纤维细胞特异蛋白增加，细胞运动得到有效促进。 第四，细胞外基质被合成。这主要是由于肾小管底膜破裂，导致上皮细胞进入间 质而造成。Strutz F等人(2002)认为，肾小管上皮细胞转分化的机制有多种原因， 主要包含：第一，某些间充质细胞决定基因的激活。例如，上皮细胞基因关闭， 表达间充质细胞标志物，因此引起上皮细胞发生转分化。第二，基质胶原会对上 皮细胞的转分化造成影响。第三，细胞因子及代谢产物的参与。例如，TGF-目、表皮细胞生长因子、糖基化终末产物参与了上皮细胞的转分化过程，

5、上述物质可能是导致肾小管上皮细胞转分化的原因。(三) 肾小管上皮细胞转分化的促进因素在肾小管上皮细胞转分化过程中，有很多外界因素对其产生促进作用，很多学者也通过自身的研究证实了这点。Fan( 1999)通过研究发现，转化生长因子 创在肾小管上皮细胞转分化过 程中起到了重要的促进作用。他通过定量研究表明，随着转化生长因子创数量的增加，大鼠肾小管上皮细胞中的 aSMA数量将不断增多，而对上皮细胞有标 志意义的E-CAD表达量却逐渐减少。Abreu JG (2002)通过对整合素连接激酶在肾小管上皮细胞转分化过程中的作用研究发现，整合素连接激酶参与了 EMT的全过程，而且活化的整合素连 接激酶能够诱

6、导肾小管上皮细胞转分化的发生， 且整合素连接激酶是转化生长因 子创重要的下游信号，在肾间质纤维化过程中也发挥了重要的作用。Nadia AW (2004)指出：结締组织生长因子(CTGF)是肾小管上皮细胞 转分化的有效催化剂。他通过研究发现，用转化生长因子创对肾小管上皮细胞进行刺激后，CTGF mRNA的表达明显增高。且在慢性肾脏疾病患者中，CTGF表达也显著增多，因此，他得出结论：CTGF是转化生长因子 创的下游因子，转化生长因子 创介导的肾小管上皮细胞转分化是由 CTGF进行催化的。Lee YJ (1994) 9发现，内皮素是一种很强的致纤维化介质，在肾小管上皮细胞转分化中起到重要的促进作用

7、。 他指出：当肾小管上皮细胞处于正常状态下 时，内皮素的分泌量十分稀少，而当肾小管上皮细胞接触白蛋白、转铁蛋白等物质后，内皮素的分泌量会显著增加，而增加的内皮素能够与成纤维细胞表面的特 异性受体进行结合，促进ECM的合成，从而加速间质纤维化水平。Yonhua Liu( 2004) 10研究发现，在白介素-1干预NRK52E细胞的培养液 中加入转化生长因子 目抗体，可以有效抑制 EMT的发生，因此他认为：白介 素-1诱导的EMT发生是通过激活转化生长因子 目来发挥作用的。(四) 肾小管上皮细胞转分化的抑制因素Cruzado JM (2004) 11等人通过研究证实，肝细胞生长因子能够有效抑制转

8、化生长因子 创的产生，在肾脏发育的整个环节中，肝细胞生长因子与肾间质-上皮转变有着紧密的联系，肝细胞生长因子与其受体能够被肾间质同时表达，其二者之间能够形成以个自分泌环，由此能够诱导间质上皮细胞发生转变。 而对患 者进行体外实验也表明，肝细胞生长因子能够对由转化生长因子创诱导而生产的TEMT进行有效抑制，从而起到直接抑制 TMET的效应，此外，肝细胞生长 因子还能够有效抑制胶原的沉淀，促进 MMPS的表达，对TIMP的生成也能够 起到一定的抑制作用，最终起到减缓肾间质纤维化的效果，从而对肾脏起到有效 的保护作用。Saika S(2006) 12等人指出：骨形态形成蛋白-7 (BMP-7)是肾小

9、管上皮细 胞转分化的有效抑制因子。骨形态形成蛋白-7是调控间充质向上皮细胞转化的重 要细胞物质，能够抑制TGF-目诱导EMT的产生。同时，骨形态形成蛋白-7也 能够起到抑制部分 MCP-1诱导TEMT的效果，直接诱导肾脏成纤维细胞表达 MET。在对小鼠进行试验后进一步证实，采用骨形态形成蛋白-7对患有糖尿病的小鼠进行治疗，能够促进小鼠肾脏功能的恢复，使小鼠的尿蛋白逐渐恢复正藏， 从而促进其肾脏的自我修复。二、有关糖尿病肾病研究的文献综述Slattery C (2005) 13对糖尿病肾病(DN)的概念进行了总结，他指出：糖 尿病肾病是糖尿病的并发症之一，也是末期肾病的常见致病原因，该病能够导致 肾脏纤维化。美国每年由糖尿病肾病导致中末肾病的患者约占全部终末肾病患者 病例的50%左右。Masszi A (2004) 14通过数理分析证实，在1型糖尿病患者的致死、致残原 因中， DN 占据首位；而在 2 型糖尿病患者死亡的原因中， DN 起到的影响仅次 于大血管并发症。吕仁和( 1994) 15等人则从中医的角度对糖尿病肾病下了新的定义，他认 为该病在中医里的名称应定义为“消渴肾病” 。该病由于糖尿病引发，具有多种 特征，例如，病程中始终贯穿着肾元受损的病机；经过分期辩证后，能够很好地 阐明进展过程中的症候，便于指导临床防治。此外，他认为“消渴肾病”既反映 了