注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件(共45页).ppt

1、注射剂处方工艺变更的技注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析术要求及案例分析前言前言风险分析及总体研究思路风险分析及总体研究思路具体技术要求及案例分析具体技术要求及案例分析小结小结前言申报情况：申报量大变更原因多 根据国家公布的相关技术要求而产生的变更基于生产工艺和质量控制的回忆而产生的变更生产设备更新或生产技术革新带来的变更.审评情况： 相关研究工作不完善，审评通过率较低风险分析及总体研究思路风险分析：制剂的特点制剂的特点变更的具体情况变更的具体情况变更对药品的影响程度变更对药品的影响程度申请人相关的生产经验和质控经验申请人相关的生产经验和质控经验 风险分析及总体研究思路一、风险分析： 1、

2、制剂特点直接入血或者与人体组织接触临床使用较多，引起的不良反响也较高对辅料、无菌保证水平、杂质控制水平等要求严格 风险分析及总体研究思路一、风险分析：一、风险分析： 2、变更的具体情况、变更的具体情况处方变更：辅料来源、型号或者级别变更处方变更：辅料来源、型号或者级别变更 辅料用量变更辅料用量变更 辅料种类变更辅料种类变更工艺变更：生产过程控制变更工艺变更：生产过程控制变更 生产设备变更生产设备变更 灭菌工艺以外的生产工艺变更灭菌工艺以外的生产工艺变更 灭菌工艺变更灭菌工艺变更风险分析及总体研究思路一、风险分析：一、风险分析： 3、变更对药品的影响程度、变更对药品的影响程度注射剂的处方变更：大

3、多属于注射剂的处方变更：大多属于类变更类变更 注射剂的工艺变更：注射剂的工艺变更： 类变更类变更 类变更类变更 类变更类变更风险分析及总体研究思路一、风险分析：一、风险分析： 4、申请人相关的生产经验和质控经验、申请人相关的生产经验和质控经验是否有相关辅料的使用经验是否有相关辅料的使用经验 是否有终端灭菌工艺的生产经验是否有终端灭菌工艺的生产经验是否有无菌生产工艺的生产经验是否有无菌生产工艺的生产经验.风险分析及总体研究思路二、总体研究思路：二、总体研究思路：申请人是变更及变更研究的主体申请人是变更及变更研究的主体熟知产品及处方工艺变更的原因熟知产品及处方工艺变更的原因进行处方工艺变更的风险分

4、析进行处方工艺变更的风险分析设计研究方案，开展一系列研究工作设计研究方案，开展一系列研究工作对研究结果进行评估对研究结果进行评估风险分析及总体研究思路二、总体研究思路： 用研究和验证的结果证明： -拟进行的处方工艺变更能够解决所遇到的问题 -处方工艺变更对产品的无菌保证水平、质量和稳定性、平安性和有效性不产生负面影响 -变更后产品的质量控制水平符合当前的技术要求风险分析及总体研究思路已上市化学药品变更研究的技术指导原那么一国家局公布的其他技术指导原那么化学药品注射剂根本技术要求试行 国家局20217号文EMA关于变更的指导原那么电子刊物.三、具体技术要求及案例分析u处方变更处方变更u灭菌工艺以

5、外的生产灭菌工艺以外的生产工艺变更工艺变更u灭菌工艺变更灭菌工艺变更u关联变更关联变更处方研究处方研究工艺研究工艺研究灭菌工艺研究灭菌工艺研究质量研究质量研究稳定性研究稳定性研究局部平安性研究局部平安性研究临床研究临床研究具体技术要求及案例分析一处方变更：注射剂处方变更通常对产品平安有效性和质量可控性产生较显著的影响，需要进行全面的研究。1、说明变更的具体情况，阐述变更的依据.2、进行详细的处方筛选研究和必要的工艺研究，确定变更后的处方工艺。3、对变更后样品进行质量研究包括必要的方法学验证，变更后样品质量不低于原研产品。4、对变更后样品进行稳定性研究，确定有效期和贮藏条件、内包材。5、进行必要

6、的局部平安性试验和临床试验。具体技术要求及案例分析1、处方筛选研究：原研厂处方信息原料药：关注与注射剂制备相关的理化性质，如溶解性、稳定性等，是否为注射级别原料药辅料：在处方中的作用、平安性、相容性关键质控指标的比较研究：有关物质检查等。具体技术要求及案例分析2、辅料：、辅料：l在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少尽可能少l应尽可能采用常用的注射用辅料应尽可能采用常用的注射用辅料l应采用符合注射要求的辅料应采用符合注射要求的辅料l关注主辅料相容性关注主辅料相容性l重点关注变更的辅料和新增的辅料，也需要关注处方中重点关注变更的辅

7、料和新增的辅料，也需要关注处方中其他辅料使用的合理性其他辅料使用的合理性具体技术要求及案例分析 3、关键质控指标-有关物质检查的研究：采用经过充分验证的检测方法，关注杂质谱分析和杂质的控制。 常见问题： 简单的按照变更前样品质量标准中有关物质检查方法进行变更前后的检测未进行必要的杂质谱分析未进行必要的方法学验证未进行杂质的研究和控制未关注单个未知杂质的控制是否符合要求未与原研制剂进行比较研究 具体技术要求及案例分析案例一：案例一：XXX注射液注射液变更内容：调整处方中变更内容：调整处方中pH调节剂调节剂原处方原处方新处方新处方作用作用XXX300.00mg300.00mg乙二胺乙二胺77.00

8、mgpH调节剂，增溶剂调节剂，增溶剂氨丁三醇氨丁三醇95.00mgpH调节剂，增溶剂调节剂，增溶剂注射用水加注射用水加至至12.0ml12.0ml变更原因：临床使用时血管刺激性较大；变更原因：临床使用时血管刺激性较大；乙二胺易燃易爆，腐蚀性强，不利于日常生产和劳动保护乙二胺易燃易爆，腐蚀性强，不利于日常生产和劳动保护具体技术要求及案例分析研究工作：1文献调研： 同品种临床使用时血管刺激性情况；已上市同品种处方信息2处方分析： 结合原料药的溶解性，水中不溶，碱性条件下溶解性好，处方中需参加pH调节剂，并严格控制注射液pH值。3处方研究： 对多种pH调节剂进行了筛选，除常规指标外，考察了pH值控制

9、情况、主药溶解情况、影响因素试验条件下的比较情况；评估新增辅料平安性。具体技术要求及案例分析4工艺研究： 重点研究主辅料的参加顺序，配液步骤的工艺参数。5灭菌工艺确实认： 采用终端灭菌工艺6变更后样品的质量研究和稳定性研究： 重点对性状、溶液澄清度、pH、有关物质杂质，单个未知杂质，总杂质、含量进行研究。7变更后样品的局部平安性研究： 对变更前后样品进行比较研究。具体技术要求及案例分析案例二：XXX注射液变更内容：处方中增加抗氧剂变更理由：有效期内杂质增加比较明显，接近质量标准控制限度研究工作：选择注射剂常用的抗氧剂亚硫酸氢钠，采用常规用量0.1%，按照已批准的质量标准中有关物质检查方法对变更

10、前后样品进行检测和稳定性研究，显示变更后样品的杂质水平有所降低。具体技术要求及案例分析存在问题：未对变更前样品有关物质增加的原因进行研究分析，导致无法有针对性的进行处方工艺的改进。未对抗氧剂的种类和用量进行筛选研究未对变更后样品的杂质情况进行全面的研究未对抗氧剂进行含量测定的研究和控制具体技术要求及案例分析案例三：案例三：XXX注射液注射液变更内容：变更内容：删除处方中苯甲醇删除处方中苯甲醇原处方原处方新处方新处方XXX0.250kg0.250kg苯甲醇苯甲醇0.15kg-注射用油（茶油）注射用油（茶油）8.99kg或加至或加至10000ml8.99kg或加至或加至10000ml存在问题：处方

11、中注射用油茶油的使用是否合理，质量控存在问题：处方中注射用油茶油的使用是否合理，质量控制情况？平安性？制情况？平安性？具体技术要求及案例分析二灭菌工艺以外的生产工艺变更：大局部变更对产品平安有效性和质量可控性产生较显著的影响，需要进行全面的研究。1、说明变更的具体情况，阐述变更的依据。2、进行详细的工艺研究和工艺验证，确定变更后的生产工艺。3、对变更后样品进行质量研究包括必要的方法学验证，变更后样品质量不低于原研产品4、对变更后样品进行稳定性研究，确定有效期和贮藏条件、内包材。5、进行必要的局部平安性试验和临床试验。具体技术要求及案例分析工艺研究和工艺验证：工艺研究和工艺验证：u 整个生产工艺

12、的变更：对工艺进行全面的研究和整个生产工艺的变更：对工艺进行全面的研究和验证。验证。u 局部生产工艺的变更：针对变更的工艺步骤进行局部生产工艺的变更：针对变更的工艺步骤进行筛选研究和验证，同时关注对其他生产步骤的影筛选研究和验证，同时关注对其他生产步骤的影响。响。u 关键工艺步骤和关键工艺参数的研究关键工艺步骤和关键工艺参数的研究u 中间体质量控制的研究中间体质量控制的研究具体技术要求及案例分析案例四：复方氨基酸注射液变更内容：生产工艺变更，调整加料顺序和温度等工艺参数，增加充氮和氧残留量等生产过程控制变更理由： 局部氨基酸含量变化过大，溶液颜色变化明显研究工作： 1对原料药的分析： 局部氨基

13、酸稳定性较差，对温度、氧气等影响因素比较敏感2对原生产工艺的分析： 未在生产过程中对影响主成分稳定性的各种因素进行良好的控制。具体技术要求及案例分析3生产工艺研究加强各氨基酸原料药的质量控制；根据原料药结构特点、降解途径和相关文献，重点对不稳定氨基酸相关工艺参数进行筛选研究，如加料顺序、温度、时间等；筛选确定了配液、灌封等生产过程中充氮气的相关工艺参数，如压力、时间等，确定了氧残留量控制限度；严格控制灭菌过程对变更后的生产工艺进行了工艺验证工艺研究中的考察指标包括性状、颜色、含量测定、局部氨基酸降解杂质4质量研究和稳定性研究：重点关注性状、颜色、含量测定、局部氨基酸降解杂质建立并验证了相关检测

14、方法具体技术要求及案例分析案例五：XXX注射液变更内容：工艺中增加活性炭吸附除热原步骤，同时主药过量12%投料。变更理由： 参加活性炭起脱色和除热原作用，提高产品质量；活性炭对主药有吸附作用，需过量投料。研究内容：三批采用活性炭的样品数据，显示主药含量较投料量相比，下降约10%。过量投料12%重新生产三批样品，主药含量在100%左右。提供了三批采用活性炭和三批不采用活性炭的样品的比较检测结果，性状、pH、澄明度、有关物质、含量均根本无差异。具体技术要求及案例分析存在问题：未充分分析增加活性炭吸附步骤合理性和必要性。未对活性炭的质量进行良好的控制如：活性炭供给商、种类、规格、质控要求等未对活性炭

15、吸附步骤进行详细的研究如：活性炭的用量，搅拌的温度、时间、搅拌方式等考虑指标未包括热原/细菌内毒素、不溶性微粒等相关工程具体技术要求及案例分析三灭菌工艺的变更： 1、灭菌工艺筛选研究 2、灭菌工艺验证 3、案例 4、常见问题具体技术要求及案例分析1、灭菌工艺筛选研究1根本原那么：化学药品注射剂根本技术要求试行国食药监注20217号首选终端灭菌工艺：如能够耐受过度杀灭法F012，那么首选过度杀灭法；如不能耐受过度杀灭的条件，可采用残存概率法8F0 12。均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。对于有充分依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床必需注射给药的品种，可采用无菌生产工艺，无菌生产工艺仅限

16、于粉针剂或局部小容量注射剂。具体技术要求及案例分析2灭菌工艺筛选研究：原料药的稳定性不同灭菌工艺的比较研究处方包材等对变更后灭菌工艺的适应性同品种的灭菌工艺情况.具体技术要求及案例分析3明确灭菌工艺参数和过程控制参数： 终端灭菌工艺：灭菌温度灭菌时间F0值微生物负荷溶液配制结束至灭菌开始可以放置的时间. 具体技术要求及案例分析无菌生产工艺：除菌过滤系统的根本信息：供给商、过滤器种类和型号、材质和孔径、过滤面积等除菌过滤步骤的具体工艺参数：过滤压力、速度、温度、时间等过滤系统使用期限：过滤批次或过滤液体积等溶液配制结束至过滤开始、过滤开始至灌封结束药液放置时间过滤前微生物负荷的控制过滤前后滤膜完

17、整性测试.具体技术要求及案例分析 2、灭菌工艺验证： 1终端灭菌工艺验证：灭菌前微生物负荷的控制：污染菌数量及耐热性热分布试验与热穿透试验：探头分布情况；装载方式和所用样品信息；温度；冷点；F0值等微生物挑战试验；生物指示剂的来源、种类、规格D值与菌数量、检验结果，所用生物指示剂应对灭菌工艺构成必要的挑战。具体技术要求及案例分析2无菌生产工艺验证：培养基模拟灌装试验：试验时间、批次、培养基种类、灌装数量、灌装工艺参数、检验结果等。 培养基模拟灌装试验的设计应考虑实际生产的最差条件具体技术要求及案例分析2无菌生产工艺验证：过滤系统验证：过滤前后的滤膜完整性测试：检验方法、检验结果微生物截留试验：

18、挑战微生物情况、过滤的具体操作、截留过滤器、检验结果；相容性研究：对于普通的溶液型注射液，可考虑提供滤器供给商的滤器相容性研究资料；对于特殊的注射液，单独进行药液与滤器的相容性研究。具体技术要求及案例分析3、案例六：XXX注射液： 灭菌工艺100/30min 121/12min(1)原料药理化性质分析：稳定性、溶解性较好，处方中除渗透压调节剂和pH调节剂外，未使用其他辅料(2)不同灭菌工艺的比较研究：对灭菌前、 100/30min、 115/30min、 121/8min、 121/12min等工艺进行比较研究，考察了性状、颜色、pH、有关物质、含量、无菌，显示各种灭菌条件下检测结果均与灭菌前

19、相当具体技术要求及案例分析(3)重点考察工程：比照较研究中采用的有关物质检查方法进行了验证，对主要降解杂质杂质进行了研究和控制，按照杂质研究指导原那么要求完善了单个未知杂质控制限度。4对其他生产过程控制的研究：pH的控制、是否充氮的控制(5)灭菌工艺验证：制定了灭菌工艺验证方案，并完成了灭菌工艺验证，对灭菌前微生物污染水平、热分布和热穿透等实验数据均进行了评估(6)变更后样品的质量研究和稳定性研究：完善有关物质检查并修订了质量标准，与原研产品进行了质量比照研究具体技术要求及案例分析案例七：案例七：XXX注射液灭菌工艺变更中有注射液灭菌工艺变更中有关物质检查的研究：关物质检查的研究： 在灭菌工艺

20、筛选、变更后样品质量检验和在灭菌工艺筛选、变更后样品质量检验和稳定性研究中均进行了有关物质检查稳定性研究中均进行了有关物质检查 采用已批准的注册标准中有关物质检查方采用已批准的注册标准中有关物质检查方法法具体技术要求及案例分析存在问题：该注册标准中有关物质检查工程控制不全面，仅控制总杂质未结合主成分结构特点、降解途径、相关文献等进行杂质谱分析主成分结构中含有一酯键，可能会产生水解杂质，为主要降解杂质未结合杂质谱分析进行有关物质检查方法的验证未对杂质进行验证未进行杂质和单个未知杂质的检测和控制研究数据不能支持变更后灭菌工艺的可行性，不能全面反映变更后样品的质量和稳定性情况 具体技术要求及案例分析