生物电子等排原理

1、生物电子等排原理在药物设计中的应用张玲药物化学教研室电子等排的概念 1919年Langmuir首先提出，电子等排是指具有原子数目相同、电子排列相同、电子数目相同的分子或原子团，它们的性质极为相似。例： N2 CO N2O CO2 原子数 2 2 3 3 电子总数 10 10 16 16 - + - + 电子排列 N:N: :C:O: :N:N:O: :O:C:O: 1925年Grimm引入氢化物置换规律： C N O F CH NH OH CH2 NH2 CH31932 年，Erlenmeyer进一步扩大电子等排的概念，把外层电子数相等的原子、离子或分子也视为电子等排体。外层电子数 4 5 6

2、 7 P AS Sb S Se Te PH Cl Br I I SH SH 1951年Friedman引入生物电子等排体的概念(Bioisosteres),其含义是:符合最广义的电子等排定义,具有相似的物理和化学性质,又能产生相似的生物活性(或拮抗作用)的基团或分子都称为生物电子等排体。 经典电子等排：即符合Erlenmeyer定义。 非经典电子等排：不符合Erlenmeyer定义，但置换后可使化合物的立体排列、电子构型与原化合物具有相似的原子或原子团。如：H与，CO与SO2。 1974年Hanch提出广义生物电子等排的定义：在同一标准实验系统中能也引起相等的生化或药理作用的化合物。所谓实验系

3、统是指用酶、膜、鼠或人的试验。 但他没有从化学结构上给以明确的定义，认为药物产生生物活性的差异是由于立体性、电性及疏水性的差异造成的。因此要考虑下列因素原子或基团的大小；键角和键的杂化类型；电子分布；包括极性、诱导效应、偶极距；水溶性和脂溶性；pKa值；体内代谢转化及氢键形成的能力。经典的电子等排体在药物设计中的应用一价等排体一价等排体二价等排体二价等排体三价等排体三价等排体四价等排体四价等排体环内相当体环内相当体CHCHSONHCAsSbNNPAsCHSbOSSeTeFClBrIOHSHNH2PH2CH3一价电子等排体的应用 抗癌药五氟脲嘧啶NNONNHOOHFOH 抗癌药甲氨蝶呤NNNNH

4、2NCH2NHCONHCHCH2CH2COOHCOOHOH叶酸NNNNH2NCONHCHCH2CH2COOHCOOHNH2CH2NCH3甲氨蝶呤二价等排体的应用H2NCOCH2CH2NC2H5H2NCOCH2CH2NC2H5H2NCOCH2CH2NC2H5H2NCCH2CH2NO222C2H52SNHOCH2普鲁卡因硫卡因普鲁卡因胺达克罗宁 -内酰胺抗生素及增效剂SNOCOOHH2CNOCOOHONOCOOHNHCORCH3CH3CHCH2OHSCH2CH2NH2HOCH2CH2青霉素类克拉维酸沙拉霉素(硫霉素) 三价电子等排体的应用: 组胺H2受体拮抗剂CH2NCH2CH2NCH32NCH2

5、NCH2CH2NCH32安体根曲吡那敏环内相当体的应用NSCH2CH2CH2ClN CH3 2NClCH2CH2CH2N CH3 2NCH2CH2CH2NCH2CH2CH2N CH3 2NNCH2CH2OHO氯丙嗪氯丙米嗪奥匹哌醇多塞平非经典的电子等排体在药物设计中的应用 非经典的电子等排体不符合Erlenmeyer 定义，但能产生相似或相拮抗的生理作用。其不必具备相同总数的外层电子，但在分子大小、分子形状、构像、电子分布、脂水分配系数、pKa、化学反应活性、氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数不必全部相似，仅在某些重要参数上近似，并能产生相似的生物活性。 酯基倒置NC2H5OCOCH3NC2H5COCH3度冷丁安那度尔O 芳杂环替代NNSCH3NHNHN