CKD矿物质和骨代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进报告会

1、CKD矿物质和骨代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进（综述草稿）第三届中国血液净化论坛及相关指南学习2011-5-24CKD-MBD及SHPT的机制及表现活性维生素D受体钙敏感性受体神经系统异常；皮肤瘙痒；肌肉无力钙磷代谢紊乱心血管病变甲状旁腺 C a2+ 骨病：骨吸收增加导致骨折，骨痛；纤维组织细增生；纤维性骨炎；新骨形成；骨骼畸形；促红素抵抗；转移性钙化，全身多脏器损害活性维生素D血磷 25（OH）DGFR 注：1.钙磷的降低也与肠道吸收降低有关。2.肾脏是合成活性维生素D（制剂有1,25(OH)2D3及 1-ct羟维生素D3）重要场所。3.粗黑线为引起继发性甲状旁腺功能亢进的原因；虚线为其表

2、现。CKD矿物质和骨代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进矿物质和骨代谢紊乱(mineral and bone disorder,MBD)是CKD患者较为常见的并发症。主要表现为高磷血症、低钙血症、钙磷乘积增加、甲状旁腺功能亢进。钙磷代谢紊乱与透析患者增加的心血管事件的患病率和死亡率相关。我国目前对CKD-MBD的治疗现状：很少早期检测与治疗，常在严重的继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)尤其是在骨骼畸形时才开始使用活性维生素D。治疗方法、药物剂量、疗程不统一。治疗中缺乏检测（钙磷及PTH）。PTH过度抑制导致ABD的发生。钙磷乘积过高导致转

3、移性钙化严重。甲状旁腺切除术（PTX）尚未得到普及。慢性肾衰竭随肾小球率过滤的下降，血磷排泄下降，继而甲状旁腺激素代偿性的功能亢进，以加强血磷的排泄，所以慢性肾衰竭甲状旁腺功能亢进要早于血磷异常的出现。控制血磷是治疗甲状旁腺功能亢进的早期治疗核心。虽然进行了系统的降血磷治疗,但从血钙、血磷及PTH检测结果看,仍有很大部分患者血磷、血钙及SHPT没有得到有效控制。出现这种治疗结果其原因可能与多种因素有关:如对于血液透析患者每次血液透析仅能移除800 mg磷,血磷的清除是不充分的;透析患者由于蛋白质消耗过多,对蛋白质的需求相对增加,通过减少磷的摄入量来控制高血磷的效果也是有限的;目前碳酸钙虽然作为

4、一线磷结合剂使用,但结合磷能力较差等。在维持性血液透析的患者，肌酐水平升高提示透析不充分或摄入较多高蛋白，两者均可导致高磷血症进一步加重SHPT。透析龄与iPTH相关，且是SHPT的危险因素（iPTH的升高提示SHPT的发生）。这是由于透析时间越长，活化维生素D的缺乏、低钙及高磷血症对甲状旁腺刺激的时间就越长，患者的iPTH就越高。1. 关于血磷的控制 残肾功能下降，磷排除减少；高磷导致骨吸收增加，引起骨骼释放磷；磷的摄入增高；活性维生素D增加肠道磷吸收；透析清除有限。这些因素共同导致高磷血症。高磷血症指血磷高于1.46mmol/l（4.5mg/dl）,高磷血症是CKD患者的常见并发症，可见于

5、80%的透析患者。血磷水平预示CKD和非CKD心脏病患者的CV死亡风险；高血磷直接导致CKD死亡率增加；高钙磷乘积导致CKD血管钙化和死亡率增加；高血磷直接导致（SHPT）。国际指南关于钙磷控制的目标。KDOQI:CKD5期的血液透析或腹膜透析患者，血磷的目标应为：3.5-5.5mg/dl(1.3-1.78mmol/l);在任何期都应血钙在正常范围内8.4-9.5mg/dl(2.1-2.37mmol/l)。KDIGO:CKD3-5期患者，无论透析与否血磷应维持在正常范围2.5-4.5mg/dl(0.8-1.45mmol/l);血钙应维持正常范围8.5-10.5mg/dl(2.1-2.63mmo

6、l/l)。KDIGO较KDOQI控制更加严格，担有相应的循证医学证据。1.1关于摄入的控制血磷是在食物中摄取，但是慢性肾衰竭透析的时候如果严格控制血磷的摄入则意味着，蛋白质的摄入受到严格控制，常导致营养不良，得不偿失。K/DOQI建议：CKD5期伴高磷血症者每日磷摄入量800-1000mg；蛋白质摄入量严格控制在1.2g/kg/d(含磷1000-1400mg，40%病人磷摄入量>1000mg/d);减少含磷高食物摄入，磷/蛋白质比值为12-16mg磷/g蛋白质。1.2血透与降血磷 法国Tassin中心报告：血透5-6h/次，3次/周，高磷血症为18%，7-8h/次，3次/周，高磷血症为1

7、0%；每日透析3h亦可提高血磷清除，甚至可停用磷结合剂；每日夜间透析8h磷清除是常规血透的两倍。1.3磷结合剂及降血磷的药物目前磷结合剂主要分为传统的磷结合剂和非铝、非钙结合剂。目前，碳酸、醋酸钙是临床常规应用的磷结合剂。醋酸钙溶解度比碳酸钙大1000倍，与磷的结合能力强（醋酸钙每吸收1mEq钙结合6.8mg磷，碳素钙结合2.5mg磷）。服用含钙磷结合剂时每日元素钙摄入不应>1500mg（醋酸钙含元素钙25%，碳酸钙含40%）。iPTH<150pgml时停用（防止发生无动力骨病）；血管钙化者禁用；血磷过高者不宜使用防止钙磷乘积过高。比与传统磷结合剂相比，思维拉姆和镧制剂具有更多的优

8、势，但由于价格昂贵等原因还未全面推广使用。碳酸镧降低血磷，但高钙血症的发生率明显低于碳素钙。1.3.1司维拉姆：在我国进行多中心的临床试验，做上市准备。目前开发的新药有碳酸司维拉姆、碳酸镧、聚苯乙烯磺酸镧等。重点介绍盐酸司维拉姆（多聚盐酸丙烯胺Renagel）, (sevelamer hydrochloride, SH), 司维拉姆属于非铝非钙结合剂它们能选择性抑制PTH分泌,又不增加肠道吸收钙磷,可用于治疗SHPT,这些有可能较理想的纠正钙磷代谢紊乱等问题。CARE研究提示：司维拉姆控制血磷和钙磷乘积不及醋酸钙，但高钙血症发生率低于醋酸钙。司维拉姆增加净酸负荷。药理：生理PH下其胺基几乎完全

9、质子化，通过离子交换磷与胆酸。优点：颗粒直径大，不被吸收而随粪便排出，全身副作用比较少。缺点：药物使用剂量大，价格高；PH较低时其结合磷酸盐的潜能显著降低；保持降血脂效果，显著降低脂溶性维生素的吸收。1.3.2烟酸（详见后附说明书） Berns的临床实验表明，烟酸及其代谢产物烟酸胺可以改善透析患者的高磷血症，并且每日只需口服1-2丸，不必在餐中服用，效果显著并且耐受性好。烟酸可能成为治疗伴有高脂血症的终末期肾病患者高磷血症较理想的药物。可以进行临床试验是我院的科研点。 药理：烟酸是烟酸胺的前体，在体内转化为烟酰胺，广泛应用于高脂血症的治疗，动物实验证明烟酸胺可通过抑制小肠的纳-磷共同转运而降低

10、血磷水平。优点：有效降磷而不升高血钙，不必在餐中服用，耐受性好，价格低廉。缺点：主要不良反映是引起血小板减少，需随时监测血象。1.3.3钙敏感受体拮抗剂：盐酸西纳卡塞特C22H22F3NINN (Cinacalcet，2004年美国FDA批准。在我国需进行的漫长上市准备，在我国申请的规格25mg/片、75mg/片，价格昂贵，三月的费用1万多) 药理：模拟钙效应，直接激活位于甲状旁腺细胞的G蛋白藕连的钙敏感受体，模拟钙的作用，但是不增加血钙，抑制甲状旁腺激素的分泌，从而降低血iPTH及血磷水平。具体机制：在甲状旁腺激素的表面存在的Ca敏感受体上产生变构效应，从而和细胞外的Ca+浓度上升时一样抑制

11、PTH的分泌。抑制甲状旁腺激素细胞增生的作用。降低血清PTH及钙浓度的效果。抑制骨骼异常的效果。优点：有效降磷和PTH水平，不引起高钙血症。缺点：对于钙敏感受体拮抗剂的长期疗效及其对生存率的影响还有待于进一步研究证实。 Jill S.Lindberg等的多中心随机双盲对照临床试验表明，盐酸西纳卡塞可以降低血透患者的iPTH和钙磷乘积。ADVANCE研究该模拟剂对冠状动脉钙化的作用。入组标准：伴有继发性甲状旁腺功能亢进的血透病人，iPTH>300pg/ml,Ca8.4mg/dl,CAC积分>30。随机分为两组：标准治疗组（n=165，灵活剂量的活性维生素D治疗）；盐酸西纳卡塞+标准治

12、疗（n=165）。观察1年。主要终点：冠状动脉钙化变化的百分比。ADVANCE研究的结论：第一个评价盐酸西纳卡塞对血管钙化进展作用的RCT研究西纳卡塞治疗有明显的减少血管钙化进展的趋势，尽管主要终点未达到统计学的显著差异两组的不良反应相仿结果提示包括西纳卡塞在内的治疗方案有利于减少心血管钙化的进展。还有临床相关研究：Nephrol Dial Transplant 23:328-335,2008.论坛课件资料71页。1.3.4爱西特（药用炭片，详见后附说明书） 爱西特联合大黄类制剂协助控制慢性透析患者血磷水平的研究（中国血液净化，2011年第三期）1.3.5：活性维生素D（制剂有1，25(OH)

13、2D3及 1-ct羟维生素D3）在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用（详见后附）2.关于继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)进展概述：SHPT是常见的慢性肾脏疾病的并发症之一，是一种全身性的疾病，尤其重要的是与心血管并发症相关，高PTH和高血磷是CKD患者死亡的重要死亡风险因素。并非所有的慢性肾衰竭病人都出现SHPT，高危因素：透析时间长（10年以上的透析患者患病率达90%）；女性；长期高磷血症患者。当GFR<30ml/mil时，需要检测PTH。SHPT是可治愈的疾病，积极的药物治疗可以控制多数患者的病情。SHPT特点：普遍性、全身

14、性、致残性、致死性。2.1.国际指南的对iPTH控制的新目标 KDIGO iPTH根据不同CKD分期，设置不同的目标，CKD3期:iPTH<70pg/ml, CKD4期:iPTH<110pg/ml, CKD5期:iPTH100-300pg/ml,超过CKD分期的目标，应给予相应治疗。KDIGO指南，CKD5期:iPTH应维持正常上限的2-9倍（100-600pgml），过高或过低都应积极治疗。2.2.SHPT特殊病变2.2.1特殊面容改变Sagliker 综合症(Sagliker syndrome) 2004年土耳其的Sagliker报告。患病特点：青年起病（15-35岁，平均26

15、岁）；女性为主，女性病变较重；原发病为慢性肾小球肾炎；长期透析不充分（8-20年，13.1年），长期高磷血症；SHPT治疗不规范，没有检测iPTH、钙磷，SHPT病程>大于5年；多枚增大甲状旁腺；上颌骨改变为主，首先表现为牙缝增宽，上下颌不能咬合。（河马脸）2.2.2退缩人综合症（shrinking man syndrome，SMS） 1981年美国最先报告：中年，男性为主；身高缩短>3cm，胸及腰椎椎体压缩性骨折，鸡胸及驼背，双手几乎及膝；长期透析不充分，长期高磷血症；没有规范的治疗SHPT，包括检测iPTH、钙磷；长期高PTH状态；病程>大于5年；女性常合并Saglike

16、r 综合症。2.3.治疗措施2.3.1控制血磷（详见上文）及血钙，合理应用活性维生素D（详见后附）。 控制血磷，将血钙维持在正常水平，防止VD引起的钙增高和潴留；VD早期治疗，剂量应用合适，抑制甲状旁腺过度增生以及抑制继发性甲旁亢，避免严重的SHPT所引起的残疾，提高生活质量。同时注意避免过度抑制PTH导致ABD。新的制剂：VD衍生物度固化醇、帕立固化醇、22-氧化钙三醇、马沙固化醇。肾性骨病碱性磷酸酶是重要指标，指标正常放说明控制良好。2.3.2钙敏感受体拮抗剂盐酸西纳卡塞特C22H22F3NINN 可替代甲状旁腺切除术（PTX），也称药物性的PTX。在日本透析室已经基本不实行手术治疗。用于

17、PTX手术禁忌的患者，如严重的心肺功能障碍或颈椎病变；PTX术后复发。优点避免PTX并发症，如喉返神经损伤，持续性的低钙血症。2.3.2甲状旁腺切除术（PTX）指征（针对CKD5期）K/DOQI(2004)：患有严重SHPT(iPTH>800pg/ml);高磷血症和/或高血钙症；对药物治疗抵抗。JSDT guideline（2007）：iPTH>500pg/ml就可以手术；iPTH<500pg/ml,如果高钙血症、高磷血症无法进行管理也可考虑PTX，特别是超声检查怀疑存在结节性甲状旁腺增生的患者。KDIGO(2009):存在药物治疗无效的重度SHPT患者，应该进

18、行手术。总结指征逐渐放宽，进行积极的治疗。中日友好医院进行手术的指征：严重的骨痛和骨骼畸形、肌痛、皮肤瘙痒；VD药物治疗抵抗的高血钙症或高血磷症；持续性iPTH>800pg/ml；甲状旁腺超声显示至少1个甲状旁腺增大，并且直径>1cm，伴有血流丰富；99m锝甲氧异晴双时相扫描（99mTc-MIBI）显示高密度浓聚影。手术较目前内科保守治疗的优势 重症SHPT应该及早手术治疗：制止残疾，快速止痛，增加肌力，提高生活质量。术后长时期的低钙及低磷，有助于改善营养不良。明显改善失眠，燥热，不安腿，抑郁等精神异常。避免转移性钙化，改善心血管病变，降低血压。使贫血纠正。最有效价比

19、的SHPT治疗方案（5000元/3-5年）。具体方法详见血液净化论坛书，建议全切。 PTX的并发症低血钙症最常见（80%）；喉返神经损伤声音嘶哑，呛咳（10%）；持续SHPT或SHPT复发（15%）。活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识 (修订版) 中华肾脏病杂志,2005,21(11):活性维生素D的合理应用专家协作组慢性肾脏病(CKD)，特别是肾功能不全患者常常存在着矿物质代谢的紊乱，其可以引起全身多系统的损害，包括骨病及心血管疾病。根据K/DOQI指南的建议，从CKD3期就应开始进行有关的检测和治疗。监测的指标包括矫正的血清总钙、血磷和全段

20、甲状旁腺激素(iPTH)水平。继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一，其不仅可引起骨骼的严重损害，而且可以加重钙磷代谢异常，引起皮肤痰痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。活性维生素D是治疗SHPT的重要药物，不仅有利于继发性甲旁亢相关骨病的治疗，也有利于SHPT所致的全身其他脏器损害的好转。但是使用活性维生素D不加监测，又会导致一系列不良后果。因此，必须合理使用活性维生素D，并严格监测血iPTH、钙、磷和钙磷乘积(CaxP) 等。一、CKD患者校正的血清总钙、血磷和全段甲状旁腺激素(iPTH)水平的目标

21、值根据CKD的不同分期，要求血iPTH及钙、磷水平维持在目标值范围。钙磷乘积应<55 mg2/dl2(4.52mmol2/L2)。表1CKD不同时期iPTH及血钙、磷水平的目标范围 CKI)分期PTH目标范围钙磷维持水平Ca*P3期35-70pg/d8.4-9.5mg/dl2.7-4.6mg/dl(3.85-7.7pmol/L)(2.10-2.37mmol/L)(0.87-1.49mmol/L)4期 70-110pg/d(77-12.lpmol/L)5期150-300pg/ml8.4-10.2mg/dl3.5-5.5mg/dl(1.65-33pmol/L) (2.10

22、-2.54mmol/L)(1.13-1.78mmol/L)血钙应以矫正钙浓度为标准，矫正钙二血清总钙=0，8*(4-血清白蛋白浓度g/d1);5期患者血钙、磷浓度应尽量接近目标值的低限为佳    二、继发性甲旁亢的治疗原则(一)降低血磷1.限制饮食中磷的摄人:每日摄人量控制于8001000mg以内。2.磷的结合剂的使用:用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围者。(l)含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，并于餐中服用，以最大程度发挥降血磷的作用。(为防止高血钙，由 含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500mg/d，包含饮食在内的总钙摄人量应低于2000mg/d)。

23、(2)有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合剂，如盐酸司维拉姆Renagel(Sevelamer HCL)，碳酸镧等。(3)如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷> 2.26 mmol/L(7mg/dl)，可短期(3-4周)使用含铝的磷结合剂，然后改用其它制剂。3.充分透析:增加透析频率和时间有助于磷的清除。    (二)调整血钙CKD各期患者均应维持血钙在靶目标值范围。对于低血钙伴有低钙症状或i创附高于目标值范围者，可补充钙剂或使用活性维生素D制剂。同时须防止高血钙。透析患者血钙浓度>2.54 mmol/L (10.2mg/dl

24、)时应采取措施，如减少或停用含钙制剂及活性维生素D、使用低钙透析液 (1.25 mmol/L或更低)等。    (三)活性维生素D的应用应根据iPTH水平，合理应用活性维生素D。在应用过程中密切监测iPTH、钙、磷水平，调整药物剂量。    (四)经过规范的药物治疗仍不能控制的严重的SHPT (iPTH持续>800pg/ml)，并且有顽固的高钙血症和(或) 高磷血症，对治疗抵抗者，以及经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切加自体移植术。 三、继发性甲旁亢时活性维生素D的合理应用&

25、#160;   (一)作用机制1.直接作用:作用于甲状旁腺，降低PTH基因的转录，减少甲状旁腺细胞的增殖，抑制PTH的合成与分泌。2.间接作用:促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌。(二)适应证1.CKD3、4、5期的患者，血浆iPTH超过相应目标范围时(CKD3 期>70 pg/ml，CKD4 期>l10 pg/ml，CKD5 期> 300 pg/ml)，需给予活性维生素D制剂。    2.活性维生素D治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使CaxP<55 mg2/dl2。3.无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者

26、。   (三)活性维生素D使用方法目前国内的活性维生素D制剂有1，25(OH)2D3及 1-ct羟维生素D3。下面就1，25(OH)2D3的应用方法推荐 如下。    1.小剂量持续疗法:主要适用于轻度SHPT患者或中重度SHPT患者维持治疗阶段。用法:0.25g，每天1次，口服。剂量调整:(l)若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25%一50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平，不断逐渐调整剂量，避免iPTH水平的过度下降及反跳，直至以最小剂量维持iPTH在目标值范围。(2)如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的50%，治疗4

27、-8周后iPTH仍无下降或达到目标范围，可试用大剂量间歇疗法。    2.大剂量间歇疗法(冲击疗法):主要适用于中重度SHPT患者。用法:iPTH300-500 pg/ml，每次1-2g，每周2次，口服;iPTH500-1000 pg/ml，每次2-4g，每周2次，口服;iPTH>1000 pg/ml，每次4-6g，每周2次，口服。剂量调整:(1)如果经治疗4-8周后，iPTH水平没有明显下降，则每周1，25(OH)2D3的剂量增加25%-50%。(2)一旦iPTH降到目标范围，1，25(OH)2D3剂量减少25%-50%，并根据iPTH水平，不断调整1，2

28、5(OH)2D3剂 量。最终选择最小的1，25(OH)2D3剂量间断或持续给药，维持iPTH在目标范围。   (四)应用活性维生素D治疗时血iPTH、钙、磷水平的监测    1.CKD3、4期患者:(l)血钙、磷:在最初治疗的3个月内至少每月测定1次，以后可改为每3个月测1次; (2)血清iPTH:在最初治疗的6个月内至少每月测定l 次，以后可改为每3个月测1次。    2.CKD5期患者:(l)血钙、磷:在最初治疗的1一3个月内至少每2周测定1次，以后可改为每个月测1次; (2)血清iPTH:在治疗的前3个月内至

29、少每月测定1次 (最好每2周测定1次)，当达到目标范围后，可每3个月测1次。见表2。表2应用活性维生素D时血iPTH、钙、磷的监测 CKD分期监测频率 iPTHCaP3、4期6月内至少l次/月3月内l次/月3月内l次/月6月后1次/3月3月后1次/3月3月后1次/3月5期3月内至少1次/月l月内1次/2周l月内1次/2周3月后I次/3月I月后I次/月I月后1次/月    3.在用低钙透析液、含钙的磷结合剂、大剂量活性维生素D冲击治疗或体内血钙、磷、iPTH变化大时，应根据病情相应增加血钙、磷和iPTH的监测频率，及时调整治疗。   

30、(五)应用活性维生素D常见的不良反应及其对策    1.常见不良反应:血钙及血磷升高。此外，活性维生素D应用不当可使iPTH过度抑制，则可能导致动力缺失型骨病发生。    2.对策:(l)严密监测血Ca、P、iPTH及钙磷乘积水平。(2)若有血磷升高，首先积极降磷。(3)如血钙>2.54mmol/L(10.2mg/ml):应减少或停用含钙的磷结合剂;有条件时使用不含钙的磷结合剂;严重高血钙时应减量或停用活性维生素D，待血钙恢复正常再重新开始使用;对透析患者，根据血钙水平可使用低钙透析液 (1.25 mmol/L或更低)透析，透析

31、过程中应密切监测患者的症状及血压。(4)建议活性维生素D子夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药。 原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南(讨论稿) 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会国际内分泌代谢杂志 2006年7月第26卷第4期一、概述    甲状旁腺功能亢进症(Hyperparathyroidism)可分为原发性、继发性、三发性和假性4种。原发性甲状旁腺功能亢进症(以下简称甲旁亢，PHPT)是由于甲状旁腺本身病变引起的甲状旁腺素(PTH)合成、分泌过多。继发性甲旁亢是由于各种原因所致的低钙血症，刺激甲状旁腺，使之增生肥大，分泌过多的PTH，见于肾功能不全、骨质软

32、化症和小肠吸收不良等。三发性甲旁亢是在继发性甲旁亢的基础上，由于腺体受到持久和强烈的刺激，部分增生组织转变为腺瘤，自主地分泌过多的PTH，主要见于肾功能衰竭和长期补充中性磷后。假性甲旁亢是由于某些器官如肺、肾和卵巢等的恶性肿瘤，分泌PTH或PTHrP，致血钙水平增高。    少数为多发性内分泌腺瘤I型或型。    原发性甲旁亢是甲状旁腺分泌过多的PTH引起的钙、磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病。表现为骨吸收增加的骨骼病变、肾结石、高钙血症和低磷血症等。病理有腺瘤、增生和腺癌3种。二、临床表现  &

33、#160; 主要有高血钙、骨骼病变和泌尿系统等3组症状，可单独出现或合并存在，一般进展缓慢，常数月或数年才引起患者的注意而就诊。(一)高钙血症的症状：血钙水平增高所引起的症状可影响多个系统。    (1)中枢神经系统：淡漠、消沉、性格改变、智力迟钝、记忆力减退、烦躁、过敏、多疑多虑、失眠、情绪不稳定和突然衰老等。偶见明显的精神病，幻觉、狂躁，严重者甚至昏迷。    (2)神经肌肉系统：易疲劳、四肢肌肉软弱，近端肌肉尤甚，重者发生肌肉萎缩。可伴有肌电图异常。这种肌肉软弱和萎缩在甲旁亢手术治疗后可获纠正。(3

34、)消化系统：高血钙致神经肌肉激惹性降低，胃肠道平滑肌张力降低，胃肠蠕动缓慢，引起食欲不振、腹胀、便秘，严重高钙血症可有恶心、呕吐、反酸、上腹痛。高血钙可刺激胃泌素分泌，胃酸增多，溃疡病较多见，随着甲旁亢的手术治疗，高钙血症被纠正的同时，高胃酸、高胃泌素血症和溃疡病均可得到纠正。    (4)钙离子易沉着于有碱性胰液的胰管和胰腺内，激活胰蛋白酶原和胰蛋白酶，约5左右的患者有急性或慢性胰腺炎发作。临床上慢性胰腺炎为PHPT的一个重要诊断线索，一般胰腺炎时血钙值降低，如患者血钙值正常或增高，应除外PHPT。(二)骨骼病变：典型病变是广泛骨丢失、纤维性囊性骨炎、

35、囊肿棕色瘤形成、病理性骨折和骨畸形。主要表现为广泛的骨关节疼痛，伴明显压痛。多由下肢和腰部开始，逐渐发展至全身，以致活动受限，卧床不起，翻身亦困难。重者有骨畸形，如胸廓塌陷变窄、椎体变形、骨盆畸形、四肢弯曲和身材变矮。约30的患者有自发性病理性骨折和纤维性囊性骨炎，有囊样改变的骨常呈局限性膨隆并有压痛，好发于颌骨、肋骨、锁骨外13端及长骨，易被误诊为骨巨细胞肉瘤，该处常易发生骨折。骨髓被纤维结缔组织填充而出现继发性贫血和白细胞减少等。国内报道的病例80以骨骼病变表现为主或与泌尿系结石同时存在。(三)泌尿系症状：长期高钙血症可影响肾小管的浓缩功能，同时尿钙和磷排出量增多，因此患者常有烦渴、多饮和

36、多尿。可发生反复的肾脏或输尿管结石，表现为肾绞痛或输尿管痉挛的症状，血尿、乳白尿或尿砂石等，也可有肾钙盐沉着症。容易并有泌尿系感染，晚期则发生肾功能不全。PHPT患者肾结石的发生率为40左右。在肾结石患者中，PHPT为其病因者占2.5左右。国内仅有单纯肾结石而无骨X线骨病变的甲旁亢患者少见。(四)高血钙危象：严重病例可出现重度高钙血症，伴明显脱水、威胁生命，应紧急处理(详见高钙血症)。(五)其他症状：软组织钙化影响肌腱和软骨等处，可引起非特异性关节痛，累及手指关节，有时主要在近端指间关节。皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。新生儿出现低钙性手足抽搐要追查其母有无甲旁亢的可能。(六)体征：多数病例无特殊

37、体征，在颈部可触及肿物者约1030。骨骼有压痛、畸形、局部隆起和身材缩短等。少数患者钙沉积在角膜。早期需用裂隙灯方能查出。心电图示心动过速，Q-T间期缩短，有时伴心律失常。肾脏受损可有继发性高血压。(七)实验室检查    1血清钙：正常人血总钙值为2.22.7 mmolL(8.810.9 mg/d1)，血游离钙值为(1.18 ±0.05)mmolL。甲旁亢时血清总钙值呈现持续性增高或波动性增高，少数患者血清总钙值持续正常，因此需多测几次较为可靠。血游离钙测定结果较血总钙测定对诊断更为敏感和正确。如多次测定血清钙值正常，要注意合并维生素D缺乏，骨

38、质软化症、肾功能不全、胰腺炎、甲状旁腺腺瘤栓塞和低蛋白血症等因素，血清总钙值正常，但游离钙值常增高。    2血清磷：正常值成人0.971.45 mmolL(34.5 mg/d1)、儿童为1.29-2.10 mmolL(4-6.5 mg/d1)。甲旁亢时，近端小管排酸能力受损，造成轻度高氯性酸中毒，有报告96 的甲旁亢患者CLP比值>33；而其他原因引起的高钙血症患者92 CLP比值<33。    3血清碱性磷酸酶：正常值：Bodansky婴儿<30 U，儿童5l4 U，成人1.54 U；King

39、-Armstrong儿童3l3金氏单位(106213 IUL)和成人528金氏单位(32107 IUL)。儿童的骨骼生长活跃，其正常值较成人高23倍。有骨病变时，血碱性磷酸酶升高，它反映骨组织成骨细胞活跃程度，而成骨细胞活动与破骨细胞活动常相偶联。因此原发性甲旁亢时，排除了存在肝胆系统的疾病，则血碱性磷酸酶增高反映骨病变的存在，骨病变愈严重，血清碱性磷酸酶值愈高。    4PTH：测定血PTH水平可直接了解甲状旁腺功能，有氨基端、中间段和羧基端的放射免疫分析法和全分子PTH1-84的免疫放射法(IRMA)以及免疫化学发光法(ICMA)，血PTH水平增高。

40、结合血钙值一起分析有利于鉴别原发性和继发性甲旁亢，前者血钙浓度增高或正常高限，后者血钙降低或正常低限，再结合尿钙和肾功能及骨骼的特征性改变等临床全面情况，一般对两者不难作出鉴别。因肿瘤或维生素D过量等非甲旁亢引起的高钙血症，由于PTH分泌受抑制，血PTH低于正常或测不到。    5X线检查：X线表现和病变的严重程度相关，典型的表现为普遍性骨质稀疏，常为全身性，表现为密度减低，骨小梁稀少，皮质变薄呈不均匀板层状，或骨小梁粗糙呈网状结构，这是由于骨小梁被吸收后，为纤维组织代替，并有不规则新骨形成所致。头颅相显示毛玻璃样或颗粒状，少数见局限性透亮区。指趾骨有骨

41、膜下吸收，皮质外缘呈花边样改变以中指桡侧更为明显和常见。软骨下也可有类似表现，称为软骨下骨吸收，见于耻骨联合、骶髂关节和锁骨的两端。牙周膜下牙槽骨硬板消失。纤维性囊性骨炎在骨局部形成大小不等的透亮区，长骨骨干多见，也可见于骨盆、肋骨、锁骨和掌骨等部位。骨破坏区内有大量的破骨细胞，纤维组织和继发的粘液变性与出血形成囊肿，可融合膨大，内含棕色液体，即棕色瘤。囊肿部位或承重部位好发生病理性骨折，常为多发性。腹部平片示肾或输尿管结石、肾钙化。    6骨密度测定和骨超声速率检查：显示骨量丢失和骨强度减低。皮质骨骨量丢失早于松质骨，且丢失程度更为明显。三、诊断 &

42、#160;      原发性甲旁亢的诊断分为两个步骤。第一定性诊断；第二定位诊断。(一)甲旁亢的定性诊断：凡具有骨骼病变、泌尿系结石和高钙血症的临床表现，单独存在或二、三个征象复合并存时，血钙、碱性磷酸酶和PTH增高，血磷值降低，尿钙排量增多支持甲旁亢的诊断。骨X线有骨吸收增加的特征性表现，因此典型的甲旁亢临床不难诊断。(二)甲状旁腺的定位诊断      1颈部超声检查：诊断符合率约70。如第一次颈部手术失败，但相当部分患者的病变甲状旁腺仍在颈部，因此重复B超检查，仍属必要。 

43、0;    2放射性核素检查：      核素99mTc-MIBI扫描显像符合率90以上，也能检出异位纵隔的病变。      125I和75se蛋氨酸计算机减影技术，有报道可发现82的病变。      锝(Tc-99m)和铊(TI-201)双重同位素减影扫描：与手术符合率有报道达92，可检出直径1 cm以上的病变。      3颈部和纵隔CT扫描：对颈部的病变甲状旁腺

44、定位意义不大。对位于前上纵隔腺瘤的诊断符合率67。可检出直径1 cm以上的病变。(三)鉴别诊断：应与下列两类疾病相鉴别。     1高钙血症      (1)多发性骨髓瘤：可有局部和全身骨痛、骨质破坏，高钙血症。通常球蛋白、特异的免疫球蛋白增高、血沉增快、尿中本一周蛋白(Bonce-Jones)阳性，血尿轻链Kap和Lam增高，骨髓可见瘤细胞。      (2)恶性肿瘤：肺、肝、甲状腺、肾、肾上腺、前列腺、乳腺和卵巢肿瘤溶骨性转移。假性甲旁亢(包括异源性P

45、TH综合征)，患者不存在溶骨性的骨转移癌，但肿瘤(非甲状旁腺)能分泌体液因素引起高钙血症。假性甲旁亢的病情进展快、症状严重、常见有贫血。体液因素包括PTH类物质、前列腺素和破骨细胞刺激因子等。      (3)结节病：有高血钙、高尿钙、低血磷和碱性磷酸酶增高(累及肝引起)，与甲旁亢颇相似。但无普遍性脱钙。有血浆球蛋白升高。鉴别可摄胸片，血PTH正常或降低。类固醇抑制试验有鉴别意义。      (4)维生素A、D过量：有明确的病史可供帮助，此症有轻度碱中毒，而甲旁亢有轻度酸中毒。皮质醇抑制试验可以

46、帮助鉴别。      (5)甲状腺功能亢进症：由于过多的甲状腺激素，使骨吸收增加，约20左右的患者有高钙血症(轻度)，尿钙亦增多、伴有骨质疏松。鉴别时甲状腺功能亢进症临床表现容易辨认。      2代谢性骨病       (1)骨质疏松症：血清钙、磷和碱性磷酸酶都正常，为普遍性脱钙和骨质疏松。(2)骨质软化症：血钙、磷正常或降低，血碱性磷酸酶和PTH均可增高，尿钙和磷排量减少。骨X线有椎体双凹变形、假骨折等特征性表现。(3)肾性骨营养不

47、良：骨骼病变有纤维性囊性骨炎、骨硬化、骨软化和骨质疏松4种。血钙值降低或正常，血磷增高，尿钙排量减少或正常，有明显的肾功能损害。四、治疗和预后(一)治疗       1有症状或有并发症的原发性甲旁亢患者应手术治疗。对无症状的甲旁亢患者，当有以下情况考虑手术治疗： 年龄<50岁。不能定期随诊。血钙水平较正常高限增高1mgdl或0.25 mmolL以上。 同时尿钙排量明显增多(>10 mmol24 h或4 mg24 h)。肾功能降低30。有甲旁亢并发症，包括肾钙化、骨质疏松、骨密度降低，低于同性别、同年龄平均值的2个标准差，或

48、低于同性别青年人平均值的2.5个标准差(腰椎、髋部和腕部)或严重的神经精神障碍。PHPT多数为腺瘤，大多为1个，少数呈2个或2个以上。少数患者为4个甲状旁腺均增生肥大。因此，在手术中无论肿瘤或增生，均应探查所有的甲状旁腺，如为腺瘤，作腺瘤摘除；如为增生，则主张切除三又二分之一个腺体，也有采用4个腺体全部切除，然后取小部分作甲状旁腺自体移植，埋藏在肌肉中；如为腺癌，则宜作根治手术。一般有经验的外科医师第一次颈部手术的成功率达90左右。手术遗漏、病变的甲状旁腺异位、增生的甲状旁腺切除不足或复发约10，则需考虑再次手术，应仔细复习第一次手术记录和病理所见，除外非甲状旁腺的高钙血症，如认为需再次手术，

49、应做术前定位检查，在纵隔的机会约220，大部分可颈部低位切口手术切除之，少数需剖开胸骨。手术并发症约1，永久性甲状旁腺功能减退症<0.5。      2无症状而仅有轻度高钙血症的甲旁亢病例需随访观察，如有以下情况则需手术治疗：骨吸收病变的X线表现。肾功能减退。活动性尿路结石。血钙水平3 mmolL(12mg/d1)。血iPTH较正常增高2倍以上。严重的精神病、溃疡病、胰腺炎和高血压等。      3术后低钙血症：甲状旁腺手术后可出现低钙血症，手术后数小时至7 d。轻者手、足、唇和

50、面部发麻，重则手足搐搦。一般术前碱性磷酸酶很高，又有纤维性囊性骨炎者则术后会有严重的低钙血症，口服碳酸钙、乳酸钙或葡萄糖酸钙，相当于元素钙13 g。手足抽搐明显者可以静脉推注10葡萄糖酸钙1020 ml，缓慢推入。难治顽固性低钙血症可以静脉点滴葡萄糖酸钙溶于5或10葡萄糖液内，常可缓解症状和体征，同时补充维生素D2或D3，开始剂量3万IUd5万IUd以后酌情减少用量。近年常服活性维生素D，奏效迅速和明显。l(OH)D3和1，25(OH)2D3可在2496 h内使血钙水平上升，36 d血钙升至正常，当合并有肾功能损害时，应优先采用此类药物。(二)预后：手术切除病变的甲状旁腺组织后12周，骨痛开始

51、减轻，612个月明显改善。骨结构修复需24年或更久。如术前活动受限者，大都术后12年可以正常活动。手术切除后高钙血症和高PTH血症被纠正，不再形成新的泌尿系结石，但已形成的泌尿系结石不会消失，已造成的肾功能损害和高血压也不易恢复。英国慢性肾脏病指南要点及解读英国肾脏病学会 中国实用内科杂志2007年6月第27卷第11期慢性肾脏病(CKD)大多发病隐匿,然而如果任其进展,相当部分患者最终会进入终末期肾衰,只能采用透析，移植等昂贵的治疗手段救治生命。目前, CKD已日益成为全球严峻的卫生经济问题。迄今为止,国内尚无关于CKD 防治的指南发表,英国肾脏病学会2005年6月发布了CKD 的循证医学指南

52、(网址: www·renal·org),对我国广大临床医生有一定的参考价值。本文将介绍其主要内容,并结合 个人体会进行解读。1重视CKD的早期发现及治疗    英国肾脏病指南首先指出, CKD的防治任务艰巨,主要原因在于CKD往往发现太晚;即使发现,也很少能得到持续有效的治疗。    很多人以为, CKD似乎就是慢性肾炎。事实上, CKD 与慢性肾炎有显著不同,前者的含义远较后者更为广泛美国肾脏基金会在2002年制订的K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南规定,有下面一项异常即能诊断CKD: (1)肾脏损伤(

53、血、尿成分异常或影像学检查异常或病理学检查 异常)3个月,有或无肾小球滤过率(GFR)异常。(2) GFR<60 mL/(min.1.73 m2)的时间3个月,有或无肾脏损伤的证据。该指南强调了肾脏损伤证据及早期发现和干预的意义,将肾脏病领域进一步扩大,从而使更多的患者从中受益。按此诊断标准,CKD患者数量远比人们想象的多,一些肌酐正常而GFR<60 mL/(min.1.73 m2)者,所谓“生理性”肾功能降低的老年人、一侧肾脏发育不良而对侧代偿者等情况既往可能认为无需处理,然而目前观点认为均属于CKD,须密切观察积极治疗。据美国和荷兰的统计资料,CKD在普通人群中的发病率为6.5

54、% -10.0%。我国尚无全国性调查资料,据北京大学第一医院的流行病学调查,北京市成人中慢性肾脏病的发病率为9.3%,而居民对慢性肾脏病的知晓率仅为8.7%。其中白蛋白尿的发生率为5.6%,肾功能下降的发生率为1.7%,血尿的发生率为3.5%。据此推算,中国可能有1.2亿人存在不同程度的慢性肾脏疾病,因此加强CKD宣传教育,做好CKD早 期防治十分重要。要实现CKD的一级预防,需要在全民中进行健康检查或疾病普查,早期发现各种肾脏疾病或可能引起肾损害的疾病,并及时对其进行有效的治疗。一级预防最为重要,也是实际工作中难度最大、最为薄弱的环节。 CKD二级预防,主要是防止和延缓肾衰,降低尿毒症的发生

55、率。这要求临床医生针对原发病(如高血压、糖尿病、原发性肾小球肾炎等)坚持进行长期、合理的治疗；同时要阻断或抑制肾单位损害进行性发展的各种途径,控制或减慢肾小球硬化及肾小管-间质纤维化进展的速度,保护健存肾单位;避免或消除肾功能不全急剧加重的危险因素,如高血压、急性左心衰、低血压或休克等。    我国一直将慢性肾功能不全分为4个阶段:即肾功能代偿期、肾功能失代偿期、肾功能衰竭期和尿毒症期。但是,这种分期已不利于评价患者的肾功能情况,不利于CKD的早期防治。英国肾脏病指南建议根据美国K/DOQI 专家组提出的标准,按照对GFR的评估结果将CKD分为如下5期。

56、(1)1期:肾功能正常; GFR >90 mL/(min. 1.73 m2),伴有慢性肾损伤的证据,与非CKD患者相比更容易出现高血压。(2)2期:肾功能轻度异常; GFR 60-89 mL/(min.1.73 m2),伴有其他慢性肾功能损伤的证据,通常有高血压;甲状旁腺素(PTH)轻度升高。(3)3期:肾功能中度异常; GFR 30-59 mL/(min.1.73 m2),常见高血压,钙吸收减少,磷排出减少, PTH升高更显著,脂蛋白代谢发生改变,肾性贫血,左心室肥厚。(4)4期:肾功能重度异常;GFR 15-29 mL/(min.1.73 m2),上述症状更为显著,并出现代谢性酸中毒

57、、高血钾、性欲减退。(5)5期: 已确定有肾功能衰竭(ERF); GFR 0-14 mL/(min. 1.73 m2)或正在接受透析治疗,出现上述所有症状且更加严重,并出现因显著心功能衰竭导致的水钠潴留。指南强调针对不同分期,给予不同处理方式。2CKD患者的检查2.1肾脏排泄功能测定指南推荐以计算GFR公式对CKD患者的肾功能进行评估,最好用有4个变量的肾脏疾病饮食修正(MDRD)公式: GFRmL/(min.1.73 m2) = 186×血清肌酐(mol/L)/88.4-1.154×年龄(岁)-0.203× (如为女性×0.742,如为男性×

58、1.0)。2.2蛋白尿的检测与定量方法该指南强调尿蛋白、肌酐比值在诊断蛋白尿中的价值,如果尿常规试纸检测结果为阳性,应将尿样(最好是晨尿)送到实验室进行肌酐比值法测定。同时要取中段尿样本进行尿培养,除外尿道感染。尿蛋白与肌酐的比值>45或白蛋白与肌酐的比值>30时, 考虑蛋白尿为阳性。对尿蛋白阳性的患者,应查晨尿、立位尿样以除外体位性蛋白尿。有2次以上蛋白尿阳性的患者(最好间隔1-2周复查)应诊断为持续蛋白尿。     尿蛋白肌酐比值法最大的优点是留单次尿即可检验, 方便了患者,同时也兼顾了尿蛋白检验的准确性。然而笔者认为该方法也存

59、在2个问题: (1)检验值有一定的波动性, 2个检验值相除,误差可能会放大。(2)如果单次尿液中有炎症等因素所造成的污染,会大大影响其结果。我们在临床实践中也确实感到尿蛋白肌酐比值法误差较大,而24 h尿蛋白定量法则可以避免上述问题。因此尿蛋白肌酐比值法仍无法取代24 h尿蛋白定量法。2.3对CKD患者实施肾脏活检指南规定:有明显蛋白尿的患者(尿蛋白肌酐比值>100)应当考虑进行肾活检。尿蛋白较低(尿蛋白肌酐比值为45-100)且同时出现血尿的患者,也应当考虑进行肾活检。仅出现镜下血尿和没有或有少量蛋白尿患者不需进行肾活检,但是应怀疑其有 CKD。对于此点,笔者认为应当辩证地看待。首先要

60、看到该指南积极的一面:蛋白尿尤其是大量蛋白尿与预后密切相关,须行活检明确病理类型判断预后;而仅有单纯镜下血尿者通常预后良好,其中相当部分是薄基膜肾病或病理改变轻微的IgA病,可以动态观察。临床上,我们确实常常看到单纯镜下血尿患者,随访多年病情无进展,肾功能始终正常。然而,也不能机械照搬,单纯以蛋白尿、血尿有无来作为活检与否的指征。儿童肾病综合征,大部分为微小病变, 单纯激素诱导治疗可以取得80%-85%的疗效,可以不做 活检而先行治疗。单纯镜下血尿患者也并非都为良性,Alport综合征、血管炎等均可出现这种改变。笔者曾遇到1 例患者,体检发现微量多形性镜下血尿来就诊,血压正常,无水肿及夜尿增多,查肾功能正常, 24 h尿蛋白阴性,拟诊“IgA肾病”,建议其门诊定期观察。随访3个月,血尿逐渐增多,尿蛋白达临界值,遂收入院行肾活检,病理示27%新月体形成,免疫荧光示:肾小球寡免疫复合物沉积。外周血髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞浆抗(mpo-ANCA)阳性。追问病史,患者因甲亢长期服丙基硫氧嘧啶(PTU),最终确诊