实验一扑炎痛的合成

1、实验一扑炎痛的合成【药物概述】扑炎痛，又名贝诺酯、苯乐来、解热安，是非甾体类解热镇痛药，环氧酶抑制剂本品经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等【1】【目的和要求】1. 了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能3. 通过本实验，掌握反

2、应中产生有害气体的吸收方法【原理】【1】【2】【仪器】【试剂】试剂性质阿司匹林140，不溶于水，溶于醇、醚等氯化亚砜无色或淡黄色易挥发液体，具有强烈的窒息性气味与苯、氯仿和四氯化碳混溶DMF无色透明液体，为极性惰性溶剂除卤化烃以外能与水及多数有机溶剂任意混合扑热息痛从乙醇中得棱柱体结晶m.p.169171，相对密度1.293能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯无气味，味苦氢氧化钠纯品是无色透明的晶体易溶于水，同时强烈放热并溶于乙醇和甘油；不溶于丙酮、乙醚露放在空气中，最后会完全溶解成溶液甲苯无色透明液体，有类似苯的芳香气味不溶于水，可混溶于苯、醇、醚等多数有机溶剂PEG聚环氧乙烷

3、与水的加聚物分子量在700以下者，在20时为无色无臭不挥发粘稠液体，略有吸水性分子量在700900之间者为半固体分子量1000及以上者为浅白色蜡状固体或絮片状石蜡或流动性粉末混溶于水，溶于许多有机溶剂，如醇、酮、氯仿、甘油酯和芳香烃等；不溶于大多数脂肪烃类和乙醚随着分子量的提高，其水溶性、蒸汽压、吸水性和有机溶剂的溶解度等相应下降，而凝固点、相对密度、闪点和粘度则相应提高对热稳定，与许多化学品不起作用，不水解【方法和步骤】1. 乙酰水杨酰氯的制备【1，2】在装有搅拌、回流冷凝管（加装氯化钙干燥管，排气管导入水中）、温度计的100ml三口烧瓶中，加入阿司匹林9g，氯化亚砜5mL，滴入2滴DMF，

4、加热到70，反应大约2h，然后减压蒸去过量的二氯亚砜，得淡黄色的乙酰水杨酰氯，加入10mL甲苯待用2. 扑炎痛的制备在100mL 的三口瓶中加入50mL 7%NaOH水溶液，冷却至5，再加入扑热息痛（7.6g，0.05mol）和5%（mol）的PEG，搅拌溶解，再加入40mL甲苯，在剧烈搅拌下于05内滴加溶解在10mL甲苯中的乙酰水杨酰氯加完后控制反应温度在05反应3h，抽滤，冷水洗至中性，得白色粗品扑炎痛95%乙醇重结晶，干燥，得白色晶体流程图：【其他合成路线及其改进】1. 传统的扑炎痛合成方法中，第一步制备乙酰水杨酰氯时采用吡啶作为催化剂，但反应不完全；也有使用AlCl3作为催化剂，但Al

5、Cl3易产生Fries重排而增加难以分离的副产物而采用DMF作催化剂逐步升温控制反应进程，收率提高【3】2. 直接合成法：不对阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化，生成贝诺酯主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯如利用二环己基碳二亚胺时，同时加入THF和少量的吡啶保持在0以下过夜搅拌，滤去沉淀物N, N -二环己基脲，真空蒸发掉溶剂用乙醇重结晶，可得到较纯的贝诺酯，理论收率可达68%该法优点是步骤少，一步即可，而且产品分离较容易，但是利用了价格较贵的DCC，而且反应时间较长【4】3. 阿司匹林酰氯化两步法：该法分两个步骤，首先是对阿司匹林进行酰

6、氯化，然后再和对酰氨基酚成酯最早的方法是阿司匹林与氯化亚砜生成阿司匹林酰氯，后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯【4】但是反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时，由于酰氯未立即酯化而发生水解，收率较低，只有40% 50%张明玉【5】等曾报道过采用丙酮为溶剂，与阿司匹林酰氯混合后，再加到对酰氨基酚钠盐水溶液中，但仍未解决酰氯水解问题，贝诺酯收率为55% 65%4. 以阿司匹林酰氯为原料：Andrew Robertson【6】利用对乙酰氨基酚和阿司匹林酰氯在氢氧化钠溶液中反应或者对乙酰氨基酚钠盐在苯中与阿司匹林进行回流反应生成贝诺酯反应虽然只有一步，操作简单，原料易得，但是收率很

7、低，原因同样是仍未解决酰氯水解问题Calvo Mondelo【7】等在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化收率达到90% , 但是该叔胺也是价格昂贵的试剂【问题和讨论】1. 溶剂对贝诺酯收率的影响在合成贝诺酯时，使用不同的溶剂对贝诺酯合成的收率影响都不同，无论是水溶液还是丙酮，丙酮水，或者醋酸正丁酯，都存在一些缺点，或是收率低或是时间长，而在苯水及甲苯水反应介质中，贝诺酯的收率均较高，时间短，且差别不大，考虑到苯的毒性较大，故选用甲苯水作反应介质【2】2. 扑热息痛生成钠盐反应采用低温的原因乙酰水杨酰氯、扑热息痛及其两者产物扑炎痛在温度高时遇碱会水解，因而会影响扑炎痛的产率降低反应温度并严格控制好反应pH值和反应时间，会得到较高的产率【3】【参考文献】1. 王文静，吕玮，卢泽贝诺酯的合成河南大学学报（医学版），2006，25（1）：39，422. 韩立伟，白术杰贝诺酯合成的工艺改进黑龙江医药科学，2007，30（2）：263. 姜志猛，蒋平，王卉扑炎痛合成工艺的改进医药工业，1985，16（11）：28294. 滕小波，钱捷贝诺酯的合成进展山东化工，2009，38（8）：23255. 张明玉，张培关，等水杨酸衍生物贝诺酯的合成中国药学杂志，1989，9：5445456. Andrew Robert