特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择

1、特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择2目录IPF疾病简介疾病简介01IPF指南推荐指南推荐02IPF药物治疗选择药物治疗选择03ILD/DPLD概念概念间质性肺疾病（间质性肺疾病（interstitial lung diseaseinterstitial lung disease，ILDILD）：也称为弥漫性实质性肺病（：也称为弥漫性实质性肺病（ Diffuse Diffuse parenchymal lung diseaseparenchymal lung disease，DPLDDPLD），是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质），是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变

2、的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。特发性间质性肺炎（特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumoniasidiopathic interstitial pneumonias，IIPsIIPs）：即目前病因不明的间质：即目前病因不明的间质性肺炎，属于性肺炎，属于ILDILD疾病谱的一组疾病。疾病谱的一组疾病。 已知病因或相关因

3、素已知病因或相关因素：结缔组织病结缔组织病职业因素职业因素药物副作用药物副作用特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎肉芽肿性：肉芽肿性：肉状瘤病肉状瘤病过敏性肺泡炎过敏性肺泡炎感染感染 其他类型，例其他类型，例如：如： 淋巴管平滑肌淋巴管平滑肌增多症增多症 组织细胞增生组织细胞增生症症XILD特发性肺纤特发性肺纤维化维化急性间质性急性间质性肺炎肺炎隐源性机化隐源性机化性肺炎性肺炎呼吸性细支呼吸性细支气管炎伴气管炎伴ILD脱屑性间质脱屑性间质性肺炎性肺炎非特异性间非特异性间质性肺炎质性肺炎特发性淋巴特发性淋巴细胞性间质性细胞性间质性肺炎肺炎主要的主要的不能分类的不能分类的罕见的罕见的特发性胸膜特发性胸

4、膜肺实质弹力纤肺实质弹力纤维增生症维增生症慢性纤维性慢性纤维性吸烟相关吸烟相关急性和亚急急性和亚急性性ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277304; ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733748.间质性肺部疾病（间质性肺部疾病（ILD）IPF的概念需要与的概念需要与ILD和和IIP进行区分进行区分间质性肺疾病(ILD)是一组主要累及肺间质是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称的弥漫性肺疾病

5、的总称特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎(IIP)是一种病因不明的间质是一种病因不明的间质性肺炎，属于性肺炎，属于ILD疾病疾病谱的一组疾病谱的一组疾病IPFIIP分为主要的分为主要的IIP、罕、罕见的见的IIP和未分类的和未分类的IIPIPF是主要的是主要的IIP中最为中最为重要的一种类型重要的一种类型中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志.2016; 39(6) 427-432.间质性肺病间质性肺病 (ILD)-ILD- 包含包含 200 多种疾病多种疾病*Not an established clinical di

6、agnosis.1. ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277-304. 2. Travis WD et al. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733-48.特发性间质性特发性间质性肺炎肺炎 (IIPs)1,2特发性肺纤维化特发性肺纤维化 (IPF)特发性非特异性特发性非特异性间质性肺炎间质性肺炎(iNSIP)呼吸性细支气管呼吸性细支气管炎炎-伴间质性肺病伴间质性肺病（RB-ILD）脱屑性间质性肺脱屑性间质性肺炎（炎（DIP）隐原性机化性肺隐原性机化性肺炎（炎（COP）急性间质性肺炎急性间质性肺炎（A

7、IP） 过敏性肺泡炎过敏性肺泡炎 (HP)自身免疫自身免疫 ILDs（AI-ILD）类风湿性关节类风湿性关节炎炎ILD (RA-ILD)干燥综合征干燥综合征ILD系统性红斑狼系统性红斑狼疮（疮（SLE）ILD多发性肌炎和多发性肌炎和皮肌炎（皮肌炎（PM/DM）ILD混合性结缔组混合性结缔组织病（织病（MCTD）ILD系统性硬系统性硬化症化症（SSc）ILD (SSc-ILD) 其他结缔组织其他结缔组织病（病（CTD）ILDs结节病结节病其他其他ILDsILD特发性淋巴性特发性淋巴性间质性肺炎（间质性肺炎（iLIP）特发性胸膜肺特发性胸膜肺实质弹力纤维实质弹力纤维增生症增生症未分类的未分类的II

8、Ps具有自身免疫具有自身免疫特征的特发性特征的特发性肺炎肺炎(IPAF)*淋巴管肌瘤病淋巴管肌瘤病(LAM)朗格汉斯细胞组织细胞增朗格汉斯细胞组织细胞增生症生症(LCH)药物相关药物相关 ILD其他暴露性其他暴露性 ILDs血管炎和肉芽肿性血管炎和肉芽肿性 ILDs其他罕见其他罕见 ILDs7 7IPF的定义的定义“IPF是是一种一种呈呈特定形式的原因不明特定形式的原因不明的的、慢性、进行性、纤维化慢性、进行性、纤维化性成人性成人间间质性肺炎质性肺炎”1ATS/ERS/JRS/ALAT 2015年特发年特发性肺纤维化声明：诊断和管理询证性肺纤维化声明：诊断和管理询证指南指南Idiopathic

9、 （特发性）原因不明Pulmonary （肺）和肺部有关Fibrosis （纤维化）出现疤痕组织Raghu G et al, Am J Resp Crit Care Med 20152016最新版急性加重定义及诊断标准最新版急性加重定义及诊断标准急性加重急性加重1324既往或当前诊断为既往或当前诊断为IPF(与与2007版标准一致版标准一致)多为多为1个月内出现急个月内出现急性恶化或进展的呼吸性恶化或进展的呼吸困难，无论是否不明困难，无论是否不明原因原因诊断标准诊断标准定义定义急性、呼吸系统症状明显恶急性、呼吸系统症状明显恶化，伴新出现的广泛肺泡异化，伴新出现的广泛肺泡异常常HRCT表现为表现

10、为UIP型的基础型的基础上，出现新的两肺磨玻璃上，出现新的两肺磨玻璃影和影和(或或)实变影实变影恶化不能完全用心力衰竭恶化不能完全用心力衰竭或液体负荷过多解释或液体负荷过多解释Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Aug 1;194(3):265-75. 发病机制发病机制: 损伤后伤口的异常愈合损伤后伤口的异常愈合AEC损伤和激活损伤和激活生长因子分泌；多种炎症反应、信号通生长因子分泌；多种炎症反应、信号通路和修复通路激活路和修复通路激活EBM/AEC凋亡凋亡破坏破坏成纤维细胞迁成纤维细胞迁移和增殖移和增殖AEC：肺泡上皮细胞；E

11、BM：上皮基底膜；ECM：细胞外基质。King TE, et al. Lancet 2011;378:19491961; Selman M, et al. Ann Intern Med 2001;134:136151.成纤维细胞病成纤维细胞病灶形成（聚集灶形成（聚集体）；凋亡抵体）；凋亡抵抗抗成纤维细胞向成纤维细胞向肌成纤维细胞转肌成纤维细胞转化；上皮间充质化；上皮间充质化化ECM积聚积聚（瘢痕形成）（瘢痕形成）纤维化纤维化急性急性/慢性因素共同促进慢性因素共同促进IPF急性加重发生急性加重发生Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016

12、 Aug 1;194(3):265-75.肺泡肺泡腔腔小间隙小间隙毛细血管毛细血管腔腔发展为发展为IPFIPF巨噬细巨噬细胞胞 遗传倾遗传倾向向 环境暴环境暴露露 行为因行为因素素细胞凋细胞凋亡亡潜在驱动潜在驱动因子因子中性粒细中性粒细胞胞透明膜透明膜水肿水肿急性加急性加重重 遗传、环境及行为因素共同促进纤维化，表遗传、环境及行为因素共同促进纤维化，表现为细胞外基质沉积、实质疤痕形成、肺重现为细胞外基质沉积、实质疤痕形成、肺重构构 慢性因素，如潜在慢性因素，如潜在的上皮细胞功能障的上皮细胞功能障碍、纤维母细胞累碍、纤维母细胞累积及激活等促进纤积及激活等促进纤维化形成维化形成 急性加重主要有急性

13、事件急性加重主要有急性事件(感染、微感染、微量误吸及机械牵张量误吸及机械牵张)诱导，促进广泛诱导，促进广泛的肺损伤的肺损伤(表现为早期透明膜形成、表现为早期透明膜形成、间质水肿间质水肿)11特发性肺纤维化(IPF)的流行情况1.1.Nalysnyk L, et al. Eur.Respir.Rev. 2012; Nalysnyk L, et al. Eur.Respir.Rev. 2012; 21(126): 355-361.21(126): 355-361. .2.Lai CC, et al. Respiratory Medicine. 2012; 2.Lai CC, et al. Resp

14、iratory Medicine. 2012; 106(11): 1566.106(11): 1566.1.1.一项系统综述，纳入一项系统综述，纳入1990-20111990-2011年间的年间的1515项研究，综合评估全球及美洲、欧洲、亚洲各地区项研究，综合评估全球及美洲、欧洲、亚洲各地区IPFIPF的患病率及发病率的患病率及发病率2.2.一项回顾性队列研究，纳入台湾卫生机构和政府的抽样数据一项回顾性队列研究，纳入台湾卫生机构和政府的抽样数据(1:3.4)(1:3.4)进行二次分析，共调查约进行二次分析，共调查约260260多万人，评估台湾多万人，评估台湾IPFIPF的发病情况的发病情况患病

15、率患病率( (人人/ /每每100000100000人人) )流行病学特征：患者在流行病学特征：患者在IPF诊断后的平均存活时间约为诊断后的平均存活时间约为2-3年年1,21. Ley B, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:431440; 2. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788824;3. King TE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:11711181. 4. Natsuizaka, et al.: Epidem

16、iologic Survey of IPF in Japan初诊初诊出现症状出现症状IPFIPF患者存活率的患者存活率的Kaplan-MeierKaplan-Meier图（图（n=238n=238）3 3月月存活率存活率日本日本IPF生存率研究生存率研究4 (中位生存时间：中位生存时间：35个月个月)美国美国IPF前瞻性研究前瞻性研究3 (中位生存时间：中位生存时间：2.9年年) 对对238例例IPF患者进行了前瞻性分析，发现从初诊算起患者进行了前瞻性分析，发现从初诊算起，患者的中位存活时间为，患者的中位存活时间为2.9年。年。流行病学特征：死亡率高于很多癌症，流行病学特征：死亡率高于很多癌症

17、，5年生存率年生存率10%10%华法林和安慰剂比较全因死亡华法林和安慰剂比较全因死亡华法林和安慰剂比较全因死亡华法林和安慰剂比较全因死亡+ +住院住院 多中心、随机、双盲RCT研究，共119病人应用伊马替尼或安慰剂96周，超过96周随访，主要终点：疾病进展或死亡时间结果显示：伊马替尼和安慰剂相比没有统计学差异。Daniels CE, Am J Respir Crit Care Med 2010;181:604610. 2010年临床研究报道伊马替尼对IPF肺功能无改善2013年安贝生坦IPF研究入组492例患者中期分析估计达到预估可能性小，提前终止实验Raghu G, et al.; Ann

18、Intern Med 2013;158: 641649主要终点：主要终点：疾病进展时间（包括死亡、住院、肺功能下降）中期分析显示：中期分析显示：安贝生坦组较安慰剂组更多出现疾病进展(9027.4% vs. 28 17.2% P = 0.010; hazard ratio, 1.7495% CI, 1.14 to 2.66)2010年西地那非IPF RCT研究显示没有明显改善肺功能Zisman DA; N Engl J Med 2010;363:620628. 随机、双盲、安慰剂对照研究，分为随机、双盲、安慰剂对照研究，分为2阶段，共阶段，共180病人入组。病人入组。第一个阶段，西地那非与安慰剂

19、对照第一个阶段，西地那非与安慰剂对照12周双盲研究；周双盲研究；第二阶段，所有患者进行第二阶段，所有患者进行12周接受西地那非的开放标签研究。周接受西地那非的开放标签研究。主要终点：主要终点：6分钟步行距离增加分钟步行距离增加20%患者比例患者比例次要终点：氧合、呼吸困难评分、生活质量评分等次要终点：氧合、呼吸困难评分、生活质量评分等结果显示：主要终点没有统计学差异，次要终点显示较小但是有统计学意义差别。结果显示：主要终点没有统计学差异，次要终点显示较小但是有统计学意义差别。2007年BUILD-1研究，波生坦和安慰剂比较在主要终点：6分钟步行距离未显示明显改善King TE Jr, Behr

20、 J, Brown KK, Am J Respir Crit Care Med 2008;177:7581. 36362005-2010年期间，多项研究多以失败告终2005-2010年期间，多项研究评估了华法林、波生坦、西地那非、伊马替尼等药物治疗年期间，多项研究评估了华法林、波生坦、西地那非、伊马替尼等药物治疗IPF的疗的疗效，但多以失败告终，该结果也与当前指南推荐一致效，但多以失败告终，该结果也与当前指南推荐一致Sergew A, et al. Expert Opin Emerg Drugs. 2015;20(4)537-52.37372005年，IFIGENIA研究报道N-乙酰半胱氨酸延

21、缓IPF肺功能下降趋势IFIGENIA是一项双盲、多中心、随机安慰剂对照研究，纳入182例IPF患者，在标准泼尼松+硫唑嘌呤的基础上随机接受乙酰半胱氨酸或安慰剂治疗，主要终点为12个月时肺活量(VC)改变结果显示，治疗12个月后，2组VC改变的绝对差异为0.18(P=0.02)Demedts M, et al. N Engl J Med. 2005 Nov 24;353(21):2229-42.38382012年，PANTHER研究结果否定了PRED/AZA/NAC三联方案Dec 2009Oct 2011Jan 2012安慰剂安慰剂/安慰剂安慰剂/NAC安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂/安慰剂安慰剂/

22、安慰剂安慰剂NACPRED/AZA/NACstop死亡率死亡率(11% vs 1%)住院率住院率(29% vs 8%) Wells AU, et al. Eur Respir J. 2012 Apr;39(4):805-639392014年，乙酰半胱氨酸与安慰剂比较主要终点FVC无显著改善两组死亡率相似：两组死亡率相似：NACNAC组组4.9%4.9%；安慰剂组；安慰剂组 2.5% 2.5%（P=0.30P=0.30）Martinez FJ, et al. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2093-101.两组两组FVC下降相似下降相似P=0.77两组急性加

23、重发生率相似两组急性加重发生率相似均为均为 2.3% 2.3%（P0.99P0.99）1960197019901980Today20002014年，年，PANTHER研究的发表，就结果而言：研究的发表，就结果而言：三联疗法死亡率及不良事件发生率高，在研究中三联疗法死亡率及不良事件发生率高，在研究中期即被停止；期即被停止；与安慰剂组相比，单用与安慰剂组相比，单用NAC组组FVC的变化与之无的变化与之无显著差异，两组间的死亡率和急性加重率也无显显著差异，两组间的死亡率和急性加重率也无显著差异；著差异；1. 第第60周时，单用周时，单用NAC组，预警前精神状态、预组，预警前精神状态、预警前警前ICE

24、CAP评分均优于安慰剂组，且具有统计评分均优于安慰剂组，且具有统计学差异；学差异；N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（ N-acetylcysteine , NAC)治疗治疗的临床研究历程的临床研究历程70年代，发现年代，发现NAC发挥发挥直接和间接抗氧化作用，直接和间接抗氧化作用，可用于治疗肺纤维化可用于治疗肺纤维化2005年，年，IFIGENIA研究发表于研究发表于新英格兰杂志新英格兰杂志：是第一个大规模安慰剂对照的国际多中心是第一个大规模安慰剂对照的国际多中心IPF临床试验；临床试验；是第一个结果显示肺功能改善的试验；是第一个结果显示肺功能改善的试验；证实了证实了NAC在肺泡水平的抗氧化效果

25、以及治疗在肺泡水平的抗氧化效果以及治疗IPF的有的有效性；效性；1.同时指出同时指出NAC对于氧化应激导致的病理性改变的呼吸对于氧化应激导致的病理性改变的呼吸系统疾病，特别是慢阻肺，具有重要的意义；系统疾病，特别是慢阻肺，具有重要的意义；2015年年12月，月，PANTHER后后续续基因型基因型研究发表于研究发表于美国呼美国呼吸和重症监护医学杂志吸和重症监护医学杂志：IPF领域，第一个应用药物基领域，第一个应用药物基因学进行的研究；因学进行的研究；1.至少至少1/4的的TT型型IPF患者被证患者被证实应用现有廉价的富露施可有实应用现有廉价的富露施可有效治疗效治疗IPF；41412015/201

26、6年国内外指南共识年国内外指南共识一致推荐尼达尼布一致推荐尼达尼布/吡非尼酮用于吡非尼酮用于IPF治疗治疗推荐使用的药物包括：推荐使用的药物包括： 尼达尼布尼达尼布 吡非尼酮吡非尼酮 抗酸药物抗酸药物特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识(2016版版)ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺纤维化指南特发性肺纤维化指南(2015版版)Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19.中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组.中华结核和呼吸

27、杂志中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(6): 427-432.多项研究证明，抗酸治疗与减缓FVC下降相关，这些发现支持了胃食管返流异常假说。1.Lee JS, Collard HR, Lancet Respir Med 2013;1:369376.2. Lee JS, Ryu JH, Am J Respir Crit Care Med 2011;184:13901394. 3. Raghu G. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:13301332. 抗酸治疗与减缓抗酸治疗与减缓FVCFVC下降相关下降相关4343PIPF-004 PIPF-006 合并

28、研究合并研究 Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.A:A:004004研究研究,72,72周自基线改变周自基线改变，吡非尼酮（，吡非尼酮（2403mg/d)2403mg/d)组比安慰剂组比安慰剂组显著减少了组显著减少了FVCFVC% %的下的下降（降（p=0.00p=0.001 1）。）。B B：006006研究，研究，7272周自基线改周自基线改变 ， 吡 非 尼 酮 （变 ， 吡 非 尼 酮 （2403mg/d)2403mg/d)与安慰剂组与安慰剂组F V CF V C % % 无 显 著 差 异 （无 显 著 差 异 （p=0.5p=0

29、.50101）。）。C C：合并分析，：合并分析，7272周自基线周自基线改变，吡非尼酮组比安改变，吡非尼酮组比安慰剂组显著减少了慰剂组显著减少了FVCFVC% %的下降（的下降（p=0.005p=0.005）。）。吡非尼酮吡非尼酮CAPACITY IIICAPACITY III期临床研究期临床研究主要终点：主要终点：对对FVC%预计值的影响预计值的影响Kaplan-Meier Kaplan-Meier 分析分析A:004A:004研究，吡非尼酮（研究，吡非尼酮（2403mg/d2403mg/d）组延长无）组延长无进展生存期，死亡或疾病进展的风险下降了进展生存期，死亡或疾病进展的风险下降了36

30、%36%（p=0.023p=0.023）；）；B B：006006研究，吡非尼酮组和安慰剂组无进展生研究，吡非尼酮组和安慰剂组无进展生存期没有差异（存期没有差异（p=0.355p=0.355）；）；C C：合并分析，吡非尼酮组比安慰剂组延长无进：合并分析，吡非尼酮组比安慰剂组延长无进展生存期达展生存期达26%26%（p=0.025)p=0.025)。Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.合并研合并研究究 PIPF-PIPF-004004PIPF-PIPF-006006次要终点：吡非尼酮对无进展生存期的影响次要终点：吡非尼酮对无进展生存期的影响4

31、54531.8%22.7%-235ml-428ml治疗治疗52周后周后:主要终点主要终点吡非尼酮治疗组吡非尼酮治疗组FVC较基数平均降低较基数平均降低235ml，安慰剂组平均降低，安慰剂组平均降低428ml。治疗组较安慰剂组治疗组较安慰剂组FVC下降平均减少下降平均减少45.1%（p0.001）KingTE. et al., N Engl J Med 2014;370:2083-92.吡非尼酮吡非尼酮ASCENDIII期临床研究期临床研究与安慰剂相比，延缓与安慰剂相比，延缓FVC下降下降45%4646吡非尼酮吡非尼酮ASCENDIII期临床研究次要研究终点：期临床研究次要研究终点：6MWD和和

32、PFS6MWD下降大于下降大于50米以上的患者数量，吡非尼酮组较安慰剂组减少米以上的患者数量，吡非尼酮组较安慰剂组减少27.5% (p=0.0360). （治疗（治疗组组72例，例，25.9%；安慰剂组；安慰剂组99例，例，35.7%）死亡或者疾病进展风险，吡非尼酮组较安慰剂组降低死亡或者疾病进展风险，吡非尼酮组较安慰剂组降低43% (Hazard Ratio HR=0.57; 95% confidence interval, 0.43-0.77; p=0.0001)27.5%Talmadge E. King, Jr., M.D.et al., NEGM2014吡非尼酮ASCENDIII期临床

33、研究探索性研究终点：死亡率汇总分析汇总分析CAPACITY试验和试验和ASCEND试验共试验共 1,247例例IPF患者，患者，吡非尼酮组全因死亡风险比安慰剂组降低吡非尼酮组全因死亡风险比安慰剂组降低 48% (HR=0.52, p=0.0107)吡非尼酮组吡非尼酮组IPF相关死亡风险比安慰剂组降低相关死亡风险比安慰剂组降低 68% (HR=0.32, p=0.006)Talmadge E. King, Jr., M.D.et al., NEGM201448尼达尼布：抑制纤维化形成过程的生长因子尼达尼布：抑制纤维化形成过程的生长因子 抑制纤维化形成过程的生长因子可延缓抑制纤维化形成过程的生长因

34、子可延缓IPFIPF疾疾病的进展病的进展1 - FGF和PDGF参与成纤维细胞增殖及细胞外基质沉积 2,3 - PDGF 参与成纤维细胞向成肌纤维细胞分化 4 - VEGF参与纤维化形成过程，VEGF信号传导与新生血管形成机理研究中 5 尼达尼布通过阻断受体胞内尼达尼布通过阻断受体胞内ATPATP结合位点发挥抑结合位点发挥抑制信号转导的效果制信号转导的效果尼达尼尼达尼布布FGFPDGFVEGF增殖分化细胞外基质沉积基质沉积纤维化纤维化迁移 FGF: 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 PDGF:血小板源性生长因子血小板源性生长因子VEGF:血管内皮生长因子血管内皮生长因子 TKI：酪氨酸激酶

35、抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 针对针对IPFIPF研发的强效小分子酪氨酸激酶抑制剂（研发的强效小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKITKI） 抑制细胞内抑制细胞内酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体，其中包括，其中包括FGFRFGFR、PDGFRPDGFR、VEGFRVEGFR。4949尼达尼布尼达尼布INPULSIS III期临床研究期临床研究INPULSIS主要终点：主要终点：FVC的年下降率的年下降率125.3 mL/年年(95% CI: 77.7, 172.8)P值值0.000193.7 mL/年年(95% CI: 44.8, 142.7)P值值=0.0002INPULSIS-1INPULSIS-2尼达尼布

36、尼达尼布150 mg bid（n=309）安慰剂组（安慰剂组（N=204）尼达尼布尼达尼布150 mg bid（n=329）安慰剂组（安慰剂组（N=219）校正的校正的FVC年下降率（年下降率（SE）（mL/年）年）Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071-20825050INPULSIS：FVC的年下降率的年下降率(汇总分析汇总分析)尼达尼布显著降低尼达尼布显著降低FVC年下降率约年下降率约50%校正的FVC年下降率（mL/年）尼达尼布尼达尼布150 mg bid(n=638) 安慰剂安慰剂(n=423)109.9 mL/年年(95% CI:

37、 75.9, 144.0)P值值0.0001Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071-208250%5151INPULSIS：中国患者的：中国患者的FVC年下降率年下降率调整后的调整后的FVC年下降率年下降率 (mL/年年)尼达尼布尼达尼布 150 mg bid (n=638)安慰剂安慰剂 (n=423)治疗集治疗集 (观察病例观察病例); 所显示的数据是调整率所显示的数据是调整率 (SEM). bid, 每日两次每日两次; CI, 置信区间置信区间; FVC, 用力肺活量用力肺活量中国亚组分析结果与全球、东亚数据结果一致：尼达尼布治疗组中国亚

38、组分析结果与全球、东亚数据结果一致：尼达尼布治疗组FVC年下降率低于安慰剂组，年下降率低于安慰剂组，中国患者，两组数据差异为中国患者，两组数据差异为103.39ml/年年2016 中华医学会呼吸分会年会INPULSIS研究中研究中FVC（mL）随时间变化相较于基线期的改变：汇总数据）随时间变化相较于基线期的改变：汇总数据第第5252周时，相较于安慰剂的调整后平均差异周时，相较于安慰剂的调整后平均差异Maher T et al. Maher T et al. presented at ATS International Conference, San presented at ATS Inter

39、national Conference, San Francisco, California, USA, 13Francisco, California, USA, 1318 May 2016 18 May 2016 246122436520p=0.6577p=0.6577p=0.361p=0.3619 9p=0.0667p=0.0667p0.000p0.0001 1p0.000p0.0001 1p0.0001p0.0001p0.000p0.0001 1* *110.6 mL 110.6 mL (95% CI: 83.2, (95% CI: 83.2, 137.9)137.9)FVC(mL)相

40、较于基线期的调整后平均相较于基线期的调整后平均 (SE)改变改变周周患者人数尼达尼布 626 616 613 604 587 569 519安慰剂 417 408 407 403 395 383 345安慰剂安慰剂尼达尼布尼达尼布 150 mg bid至首次发生急性加重的时间（盲态裁定下）至首次发生急性加重的时间（盲态裁定下）：INPULSISINPULSIS 汇总汇总分析分析显著降低经裁定急性加重风险68%68% 尼达尼布尼达尼布150 mg bid（n=638）安慰剂组（安慰剂组（N=423）急性加重 1次的患者，n（%）12 (1.9)24 (5.7)安慰剂组安慰剂组尼达尼布尼达尼布150 mg bidHR 0.32 (95% CI; 0.16, 0.65)p=0.0010Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071-2082.至首次确认至首次确认/疑似急性加重时间（天）疑似急性加重时间（天）首次确认首次确认/疑似急性加重的累积发疑似急性加重的累积发生率