抗结核药物质量

1、Theo Dekker - Jiaxing, China -September 20072 |WHO抗结核药物质量、抗结核药物质量、GMP和生物等效性研讨会和生物等效性研讨会中国 嘉兴 2007年11月5-9日溶出度比较试验和应用溶出度比较试验和应用Theo Dekker 博士南非波彻斯卓姆，西南大学，工业制药研究中心Theo Dekker - Jiaxing, China -September 20073 |溶出度试验概述溶出度试验概述片剂和胶囊剂片剂和胶囊剂 (IR)溶出度试验是用来检测 API 的含量(%)， API是1. 从片剂和胶囊剂中释放出来的物质，以及2. 对照试验条件下，规定时

2、间内在溶解在溶媒中的物质 片剂首先崩解 接着API才能溶出 缓慢崩解缓慢溶出 溶出的API 的含量(%)可通过有效的检测方法进行测量，例如UV/VIS、HPLC、AA、 GC等。Theo Dekker - Jiaxing, China -September 20074 |口服混悬剂及口服混悬剂用粉剂口服混悬剂及口服混悬剂用粉剂溶出度也适用于以下口服制剂l 口服混悬剂 使用单位剂量(例如 5 ml)的充分混合的混悬剂 举例：布洛芬口服溶液(USP)l 口服混悬剂用粉剂 样本：重新溶解后配成的混悬剂 使用单位剂量(例如 5 ml)的充分混合的重组后混悬剂l 原理 无崩解发生(如片剂) 只有少量的A

3、PI溶出 对低溶解度的API物质至关重要(BCS)Theo Dekker - Jiaxing, China -September 20075 |名词解释名词解释固体口服剂型固体口服剂型立即释放(IR)是指在45分钟内有75%的API溶出 迅速溶解： 85% in 30 minutes 非常迅速溶解： 85% in 15 minutes调控剂型 (参考IntPh, PhEur/BP, USP)有目的修饰释放的制剂 (缓释) 延长释放在整个胃肠道内缓慢释放 延迟释放(肠衣片)不被胃液破坏，在肠液中分解其他Theo Dekker - Jiaxing, China -September 20076 |

4、多点溶出概述多点溶出概述在多点溶出过程中 在溶出度试验中，多个样本(不少于3个)溶出在溶媒中 在预先设定的时间点 (时间间隔)，以及 对每个样本中溶出的API的含量进行分析溶出的API的含量及时间对应表= 溶出度情况Theo Dekker - Jiaxing, China -September 20077 |多点溶出多点溶出溶出度情况的示例溶出度情况的示例Theo Dekker - Jiaxing, China -September 20078 |溶出度比较试验溶出度比较试验原理原理比较二个或二个以上含有相同比较二个或二个以上含有相同API的的产品或批次产品或批次用多点溶出的方法这些产品或批次

5、的强度可以相同或不同产品或批次的强度可以相同或不同 (取决于试验的目的)溶出度试验的条件相似，例如：仪器、介质、容量、转速及温度尽可能减小试验条件的差别样品在相同的时间点进行检测，并对数据(溶出情况)进行比较计算: 对溶媒体积变化进行校正Theo Dekker - Jiaxing, China -September 20079 |溶出度比较试验溶出度比较试验示例示例Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200710 |溶出度比较试验溶出度比较试验何时溶出情况相似?Theo Dekker - Jiaxing, China -September 20071

6、1 |溶出度比较试验溶出度比较试验数据相似度的确定数据相似度的确定1. 如果在15分钟内检测物和参照物都有85%以上的溶出度可以认为溶出情况是相似的不需要计算不符合第1条的，请参照第2条2. 计算f2的值(相似度因子): 如果f2 50可以认为溶出情况是相似的Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200712 |溶出度比较试验溶出度比较试验相似度因素相似度因素 f2n = 时间点的数量Rt =在时间点X，参照物中溶出的 API的含量Tt =在时间点X，检测物中溶出的 API的含量l至少取3个时间点(包括时间点0) l按照药典规定，每一批次取12个件l参

7、照物达到85%溶出后(或接近85%)，只能进行1次测量lRSD: 20% 在早期时间点，以及 10% 在以后时间点Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200713 |溶出度比较试验溶出度比较试验f2计算计算 扩散扩散-表设计表设计Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200714 |溶出度比较试验溶出度比较试验溶解条件溶解条件 (试验设计试验设计)仪器 (选择) 75 (or 50) rpm 搅拌器, 或 100 rpm 转鼓 溶媒(为了充分比较，使用三种介质)1.pH 6.8 磷酸盐缓冲液2.pH 4.5

8、醋酸盐缓冲液3.缓冲液 pH 1.2 或 0.1 M 盐酸溶媒体积不超过 900 ml温度37C 0.5C取样时间点10, 15, 20, 30, 45, (60, 120) 分钟. (短时间间隔)件数 (独立)按药典规定，12 件Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200715 |典型时间点典型时间点速释片剂速释片剂 (胶囊剂胶囊剂)理论:1.情况情况1试验物和参照物在15分钟内都有不低于85%的溶出度。15分钟时间点是必须的2.情况情况2, 用于f2计算至少取3个时间点85%溶出后只能进行一次测量第一可能的时间点是 20分钟时间点 (如果15分钟

9、时间点不符合第一种情况)点点时间时间110215320430545Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200716 |溶出度比较试验溶出度比较试验产品比较产品比较何时可以认为二个产品的溶出情况是相似的?何时溶出情况是相似的 在三种溶媒中 稳定性或溶解性的结论被接受，但需要证明或自圆其说 (文献?)Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200717 |示例示例 1溶出情况相似度的确定溶出情况相似度的确定样例 1-B溶出物API的含量时间(分钟)片剂D (参照)片剂E (检测)105557157278208591

10、30971004510210060102101f2需要?Yesf2 (n = 3 ?)64 (similar)样例 1-A溶出物API的含量时间(分钟)片剂A (参照)片剂B (检测)108794159699209999301009945101996010199f2 需要?No, 85% in 15 minf2 (n = N/A ?)profiles similarTheo Dekker - Jiaxing, China -September 200718 |示例示例 1 溶出情况相似度的确定溶出情况相似度的确定(续续)样例 1-D溶出物API的含量时间(分钟)片剂D (参照)片剂A (检测)

11、10558715729620859930971004510210160102101需要f2?Yesf2 (n = 3 ?)31 (not similar)样例 1-C溶出物API的含量时间(分钟)片剂X (参照)片剂Y (检测)102934153841204750306364458079609591需要f2?Yesf2 (n = 6 ?)74 (similar)Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200719 |示例示例 2环丙沙星环丙沙星: 同一产品的二个批次同一产品的二个批次仪器 搅拌器 转速 50 rpm介质: 1pH 1.2 盐酸溶液 (90

12、0 ml)2pH 4.5 醋酸盐缓冲液 (900 ml) 3pH 6.8 磷酸盐缓冲液 (900 ml)温度:37C 0.5C (开始, 中间, 结束)件数:12片/介质/批次取样: 在10,15, 20, 30和45分钟分别用串联过滤器人工取样 (0.45 m聚偏二氟乙烯)分析方法:高效液相色谱法 产品生产商批次 Nr有效期状态环丙沙星500ABC Ltdxxx06/2008检测环丙沙星500ABC Ltdzzz07/2008参照Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200720 |示例示例 2环丙沙星环丙沙星: 同一产品的二个批次同一产品的二个批次

13、(续续)结论: 在三种介质中的情况可认为是相似或不相似，原因是介质pH 1.2缓冲液 pH 4.5缓冲液 pH 6.8溶出量%溶出量%溶出量%时间 (分)b/n xxxb/n zzzb/n xxxb/n zzzb/n xxxb/n zzz1083809396283115959297993436209997991003839301021011001003940451021021021013941相似度 ?n = 5 ? 85%in 15 min. 85%in 15 min.f2 = 83( 50)Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200721 |示例

14、示例2环丙沙星环丙沙星: 同一产品的二个批次同一产品的二个批次(续续) pH 1.2醋酸盐缓冲液 pH 6.8Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200722 |示例示例2环丙沙星环丙沙星: 同一产品的二个批次同一产品的二个批次(续续)磷酸盐缓冲液 pH 6.8为会么当缓冲液pH 为6.8时,溶出度只能达到40%?Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200723 |问题:1. 粒度的改变是否会影响pH6.8时的溶出率呢?2. 在pH6.8的溶媒中，环丙沙星片(250 mg) 的溶出水平可达到多少呢?X. Y

15、u et al. Pharm. Research, 11, 522-527 (1994)环丙沙星环丙沙星 (续续)溶解度于溶解度于pH值相关值相关:“高可溶性” pH 6 在pH 4.5和pH 1.16时,100%溶出在pH6.8且温度40C时,溶解度大约是0.2 mg/ml 这就是500 mg剂量时只有40%溶出的原因!40C Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200724 |示例示例3克拉仙霉素片克拉仙霉素片成比例配方成比例配方源于同一颗粒的2种强度f2 = 31数据不相似!根据BCS，在pH6.8的缓冲液中, API的溶解度很 “低”。你是否

16、认为粒度或多晶型现象会对溶出情况产生影响?Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200725 |示例示例 4异烟肼异烟肼/乙胺丁醇片乙胺丁醇片研究目的研究目的 依据PhInt专题进行质量检测研究样本研究样本 注意：产品A取双倍 (尽管它具有最高的溶出率!) 产品产品异烟肼/盐酸乙胺丁醇A300mg / 800mgB150mg / 400mgC150mg / 400mgD150mg / 400mgTheo Dekker - Jiaxing, China -September 200726 |示例示例 4异烟肼异烟肼/乙胺丁醇片乙胺丁醇片条件和要求的依据条

17、件和要求的依据 异烟肼/盐酸乙胺丁醇片专题 国际药典仪器75 rpm搅拌器 溶出介质pH 6.8 磷酸缓冲液介质体积500 ml是否脱气?无 (未脱气)温度37C 0.5C取样时间点10, 15, 20, 30, 45, 和60标准规定不低于标示的30分钟内溶出量的85%Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200727 |异烟肼异烟肼/乙胺丁醇片乙胺丁醇片(1)溶媒溶媒: pH 6.8 磷酸缓冲液磷酸缓冲液 Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200728 |异烟肼异烟肼/乙胺丁醇片乙胺丁醇片(2)溶媒溶媒

18、: pH 6.8 磷酸缓冲液磷酸缓冲液fails requirement: B C D 崩解时间 (分)7111121 溶出率与溶解时间有关 F2值表明B和C有相似溶解情况 溶出方法有差别l 药品研发期间常见的结果类型Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200731 |示例示例 54FDC TB片片利福平/异烟肼/吡嗪酰胺/乙胺丁醇 150mg/75mg/400mg/275mg溶解条件 (USP) 900 ml pH 6.8 磷酸缓冲液 (未脱气) 100 rpm搅拌器 37C 0.5C 取样时间点: 10, 15, 20, 30 和 45分钟 US

19、P标准: 所有API在45分钟内的溶出度是75%(Q)利褔平稳定性 在pH 6.8缓冲液中有好的稳定性(选择的原因) 在更低pH值时，稳定性差Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200732 |示例示例 54FDC TB片片(2)相似的溶解情况l 异烟肼, 吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇 高溶解度(BCS) 认为是相似的利福平有较低的溶解率 低溶解度 (BCS)Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200733 |示例示例54FDC TB片片 (3)l WHO 技术报告丛书937, 第8页: 专家委员会一致认为“利福

20、平应被用作有关的FDC的溶出度试验的指示剂, 因为它是可溶性最小的物质。” 本数据支持上述结论Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200734 |示例示例 6利福霉素粉利福霉素粉l 利福平有三种固态形式: 多晶型 I 多晶型 II 非结晶型l 商用产品含有: 多晶型 II (主要) 或 同时含有多晶型 II 和 非结晶型l 被检测的五种商业样品(A to E)样品 A, B & E: 多晶型 II 样品 C & D: 多晶型 II 和 非结晶型Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200735

21、 |示例示例6利福霉素粉利福霉素粉(2)溶媒: 水Profiles A, B & E 相似 (f2 50)Profiles C & D 相似(f2 50) 溶解不完全Profiles A, B, E 与 C,D 不相似 (f2 50)A, B, E(多晶型 II)C, D(多晶型 II +非结晶型)Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200736 |示例示例 6利福霉素粉利福霉素粉 (3)1.非结晶型的存在减慢了原料粉在高pH条件下的溶出(f2试验)原因: 聚集作用/可湿性2.粉剂溶出度比较试验是为了选择API的生产商，以及内部规范

22、?lAPI粉剂的溶解方法解决了溶媒中漂浮的问题详见下面的“参考”参考: S.Q Henwood et al. Drug Dev. & Ind. Pharm. 26, 403-408 (2000) (RIIP)非结晶型Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200737 |应用应用1.溶出度比较溶出度比较: 为产品研发选择配方的基本方法为产品研发选择配方的基本方法通过比较开发产品和参照产品的溶出情况优化得到相似的溶出情况提示: 研发从参照产品入手以得到类似产品所要求的溶出情况在早期可借助崩解试验尽可能增加生物等效性的机会整合研发报告有关资料和PQI

23、FTheo Dekker - Jiaxing, China -September 200738 |应用应用 (续续)2.从研发从研发(核心核心)扩大到生产批次扩大到生产批次为了说明该批次的体外相似度这对效力持续和质量是必须的注意:在研发过程中对一个生物批次只进行一次生物等效学研究必须要证明产品在生产中保持该溶出特性研发的文档资料要作为FPP 研发报告的一部分呈交Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200739 |应用应用 (续续)3.以产品放行和稳定性为目的的溶出度的标准规范的选择以产品放行和稳定性为目的的溶出度的标准规范的选择1.建立条件和验收标准

24、2.生物批次的溶出情况必须是用于这个目的3.溶出度标准规范应该可以检测商业批次的不充分释放属性宽大的溶出限度不能被选用4.示例:异烟肼/盐酸乙胺丁醇片Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200740 |应用应用 (续续)4.根据以下情况根据以下情况, 不用对一个或多个低强度不用对一个或多个低强度FPP的体内生物的体内生物等效性进行研究等效性进行研究1.相对参照物的最高强度的体内BE研究2.较高(生物批次)和较低强度间溶出情况相似度的验证3.如果较低强度与较高强度(生物批次)在配方上成比例的相似4.如果满足所有的药代动力学要求参考生物指导方针，相反情况也适用Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200741 |应用应用 (续续)6.批准后的变更申请批准后的变更申请特殊变动是为了证明修正批次和目前批次的情况相似参见变更指南Theo Dekker - Jiaxing, China -September 200742 |报