ASCO靶向治疗新进展

1、锦上添花：长江后浪推前浪锦上添花：长江后浪推前浪 3、2代代EGFR TKI优于优于1代：代：如何排兵布阵？如何排兵布阵？雪中送炭：逆境生存雪中送炭：逆境生存 血管生成微环境血管生成微环境 免疫微环境免疫微环境 EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：突变伴随其他驱动基因或抑癌基因： 联合治疗精准吗？联合治疗精准吗？2018 ASCO靶向治疗新进展靶向治疗新进展EGFR故事新传故事新传杨衿记杨衿记肿瘤中心肿瘤中心 & 广东省肺癌研究所广东省肺癌研究所广东省医学科学院广东省人民医院广东省医学科学院广东省人民医院华南理工大学第一临床学院华南理工大学第一临床学院2018-07-01昆明昆明锦

2、上添花：长江后浪推前浪锦上添花：长江后浪推前浪 3、2代代EGFR TKI优于优于1代：代：如何排兵布阵？如何排兵布阵？雪中送炭：逆境生存雪中送炭：逆境生存 血管生成微环境血管生成微环境 免疫微环境免疫微环境 EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：突变伴随其他驱动基因或抑癌基因： 联合治疗精准吗？联合治疗精准吗？EGFR TKI研究的中国声音研究的中国声音3个臭皮匠好过个臭皮匠好过1个诸葛亮？个诸葛亮？锦上添花：长江后浪推前浪锦上添花：长江后浪推前浪 3、2代代EGFR TKI优于优于1代：代：如何排兵布阵？如何排兵布阵？雪中送炭：逆境生存雪中送炭：逆境生存 血管生成微环境血管生成微环境 免

3、疫微环境免疫微环境 EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：突变伴随其他驱动基因或抑癌基因： 联合治疗精准吗？联合治疗精准吗？2代代TKI vs. 1代代TKI无进展生存率（%）100806040200时间（月）时间（月）036912 15 182124 27 30 33 26 39 42 45 48 51阿法替尼阿法替尼（n=160）吉非替尼吉非替尼（n=159）中位数，月11.010.9HR（95% CI）p值0.74（0.57-0.95）0.0178*27%27%16%16%16%16%8%8%Daco（N=227）Gef（N=225）中位PFS14.79.2HR（95% CI）0.59

4、 (0.47 - 0.74)p0.0001042363024181260.00.20.40.60.81.0PFS概率月删失PFSPFS率率30.6% 30.6% vs 9.6%vs 9.6%LUX-Lung 7ARCHER-1050Ramalingam S, et al. Abstract LBA2 ESMO 2017.FLAURA研究中的PFS3代代TKI vs. 1代代TKI主要终点：主要终点：PFSPFS（研究者评估）（研究者评估）27926223321017813971264027723919715210778371020距随机分组的时间（月）距随机分组的时间（月）无进展生存的概率1.

5、00.80.60.40.20.00369121518212427HR 0.46(95% CI 0.37, 0.57)P0.0001中位 PFS, 月(95% CI)18.9 (15.2, 21.4)10.2 (3.6, 11.1)奥希替尼 厄洛替尼/吉非替尼奥希替尼厄洛替尼厄洛替尼/ /吉非替尼吉非替尼存在风险的患者数存在风险的患者数数据截止日期2017年6月12日。刻度线表示删失数据。“对于统计学意义，通过OBrien规划方法确定的P值需小于0.0015。CI，置信区间；DCO，数据截取；HR，风险比；NS，不具有统计学意义；PFS，无进展生存期。一代EGFR TKIs奥希替尼8-11 mo

6、nths 10-12 monthsChemo1.3. 二代EGFR TKIs奥希替尼Chemo12-15 monthsT790M+T790M+19 months (AURA，FLAURA)奥希替尼Chemo2. 10 -12months最佳治疗顺序是什么最佳治疗顺序是什么?Hirsh V, et al. Ther Adv Med Oncol. 2018 Jan 22;10:1758834017753338.Mok et al. NEJM 2017;376:629.1+3模式模式一代一代EGFR TKI 获得性耐药性获得性耐药性T790M+ 标准治疗标准治疗奥希替尼奥希替尼 AURA-3 OS数

7、据尚不成熟数据尚不成熟PFS（月）ITT分析人群中位PFS（m, 95% CI）患者数10.1 (8.3-12.3)4.4 (4.2-5.6)279140奥希替尼卡铂-培美曲塞疾病进展或死亡风险:0.3 (95% CI,0.23-0.41)P0.001奥希替尼卡铂-培美曲塞月3+?模式模式一线使用奥希替尼一线使用奥希替尼FLAURA总生存期中期分析：总生存期中期分析：OS数据尚不成熟数据尚不成熟DCO时556例患者中有141例患者死亡：25%成熟度；奥希替尼 组58例死亡(21%)，SoC组83例死亡(30%)中位OSHR 0.63(95% CI 0.45,088)P=0.0068 奥希替尼

8、N=279未达到 SoC N=277未达到0.000.20.40.60.81.036912151821242730时间(月)在当前成熟度下达到统计学差异要求P4年年CI，置信区间；HR，风险比；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。ARCHER1050 at the ASCO2018OS data:模式：模式：dacomitinib followed by osimertinib ？ARCHER 1050：最终：最终OS (主要分析主要分析)达克替尼 (n=227)吉非替尼(n=225)死亡数，n(%)103 (45.4)117 (52.0)中位OS，月 (95%CI)34.1 (29.5, 37.7)2

9、6.8 (23.7, 32.1)HR*(95%CI)0.760 (0.582, 0.993)双侧 P*=0.043830个月OS率，%56.246.3进展时CNS转移，n11106121824303642时间(月)0.00.20.40.60.81.0OS (%)48达克替尼吉非替尼Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.ARCHER 1050： OS 亚洲患者亚洲患者达克替尼 (n=170)吉非替尼(n=176)死亡数，n(%)7486中位OS，月 (95%CI)34.2 (30.1, NR)29.1 (25.2, NR)HR(95%CI)0.812 (0

10、.595, 1.108)P=0.187930个月OS率，%58.949.906121824324842360.00.60.40.21.00.8时间(月)OS (%)达克替尼吉非替尼Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.ARCHER 1050：后续治疗影响分析：后续治疗影响分析a后续治疗b达克替尼 (n=227)吉非替尼 (n=225)化疗c 患者，n(%)63 (27.8)80 (35.6) 死亡，n(%)35/63 (55.6)47/80 (58.8) 中位OS，月 (95%CI)29.5 (25.1, 37.7)24.6 (21.3, 29.1)第3

11、代EGFR TKId 患者，n(%)22 (9.7)25 (11.1) 死亡，n(%)8/22 (36.4)4/25 (16.0) 中位OS，月 (95%CI)36.7 (30.1, NR)NR (NR, NR)其他EGFR TKIe 患者，n(%)20 (8.8)19 (8.4) 死亡，n(%)10/20 (50.0)10/19 (52.6) 中位OS，月 (95%CI)34.7 (15.6, NR)32.1 (20.5, NR)a这些并非预设和随机化的亚组b患者在第一次后续治疗时被删失c包括培美曲塞、顺铂、卡铂、紫杉醇、贝伐珠单抗(联合化疗)、奈达铂、替吉奥、长春瑞滨、博来霉素、卡铂/培美

12、曲塞、卡铂/吉西他滨、卡培他滨、顺铂/紫杉醇、顺铂/培美曲塞、顺铂、库司替森(与化疗联合使用的反义分子)、依托泊苷、洛铂、紫杉醇/卡铂、替莫唑胺、沙利度胺、甲氨蝶呤、“化疗药物”、顺铂/吉西他滨、多西他赛、吉西他滨、TAS-102(口服含胸腺嘧啶核苷酸类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂)和盐酸伊立替康水合物d包括奥希替尼(奥希替尼)、olmutinib(HM61713)、rociletinib(CO-1686)、艾维替尼(AC0010)、TAS-121和未指定的“EGFR TKI抑制剂”e包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和未指定的“EGFR TKI抑制剂”NR=未报告Mok TS, et a

13、l. 2018 ASCO Abstract 9004.ARCHER 1050：研究结论：研究结论ARCHER 1050是第一项旨在比较两种EGFR TKIs作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗并证实OS改善的随机III期研究达克替尼在达克替尼在PFS和和OS方面优于吉非替尼方面优于吉非替尼 PFS：疾病进展或死亡风险降低：疾病进展或死亡风险降低41% (HR 0.59; P0.0001)，中位，中位PFS改善改善5.5个月个月 (分别分别为为14.7 vs. 9.2个月个月) OS：死亡风险降低：死亡风险降低24% (HR 0.76; P=0.0438)，中位，中位OS改善改善7.

14、3个月个月 (分别为分别为34.1 vs. 26.8个月个月)达克替尼后接受第三代EGFR TKI治疗的患者的中位OS为36.7个月达克替尼的安全性方面显著高于吉非替尼，有达克替尼的安全性方面显著高于吉非替尼，有66.5%的患者因为毒性需要调整剂量的患者因为毒性需要调整剂量Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.两者的耐药谱相似吗？两者的耐药谱相似吗？两者耐药后两者耐药后T790M inhibitor治疗的比例太少治疗的比例太少需要头对头需要头对头RCT：2代代 followed by 3代代 VS. 3代代 followed by chemo or ot

15、hers9077中国中国NSCLC患者中奥希替尼耐药机制的发现：患者中奥希替尼耐药机制的发现：来自来自AURA 17研究的分析研究的分析Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.研究方法与结果研究方法与结果AURA17研究第二次数据截止日*时，选取76例中国患者的血浆样本分析得到奥希替尼耐药特征从基线到研究者判断为疾病进展期间连续收集系列血浆游离细胞DNA(cfDNA)采用以捕获为基础的75基因NGS Panel，通过比较配对基线和PD时血浆cfDNA以发现耐药机制采用ddPCR来动态检测治疗期间EGFR突变的变化分析了cfDNA生物标志物与ORR和PFS的相关

16、性研究结果：研究结果：76例患者中，PD时61例的血浆cfDNA有可检出EGFR敏感突变(L858R或外显子19del) 8例为获得性EGFR C797S(全部为顺式T790M) 没有出现L858R或外显子19del富集(5:3) PD前，中位从血浆检出C797S的时间为2.8(1.4-8.4)个月 13例患者携带EGFR扩增、L718Q、I744T、C775Y、G796S/D和T854突变 35例患者携带旁路异常：ERBB2/3、FGFR3、HRAS、JAK1/2、MET、MTOR、NTRK1、PIK3CA等Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.亚组N中位

17、PFS (月)95% CI可检出244.02.8, 4.2不可检出336.95.5, 8.3亚组N中位PFS (月)95% CI可检出184.12.8, 4.2不可检出357.16.8, 8.3亚组N中位PFS (月)95% CI可检出156.94.2, 10.9不可检出324.22.8, 5.7亚组N中位PFS (月)95% CI可检出198.25.7, 10.9不可检出424.23.9, 5.61.00.80.60.40.20.0PFS03691215时间 (月)可检出不可检出P=0.0011.00.80.60.40.20.0PFS03691215时间 (月)可检出不可检出P0.0011.

18、00.80.60.40.20.0PFS03691215时间 (月)可检出不可检出P=0.0041.00.80.60.40.20.0PFS03691215时间 (月)可检出不可检出P=0.002第3周时的EGFR突变状态第6周时的EGFR突变状态第第3/6周时的周时的EGFR敏感突变清除与良好敏感突变清除与良好PFS间的相关性间的相关性PD时时T790M的存在与更长的存在与更长PFS的相关性的相关性PD时NGS检出的T790MPD时ddPCR检出的T790MHu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.研究结论研究结论我们的研究发现了奥希替尼治疗中国NSCLC患者具有

19、不同的耐药机制现有亚组的现有亚组的PFS比比AURA 17总体人群更短总体人群更短(6.2 vs. 9.7个月个月)对末例患者首次给药(LSFD)后24个月进展的患者的血浆样本分析仍在进行中，将提供更为完整的结果Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.e21146埃克替尼治疗不常见埃克替尼治疗不常见EGFR突变患者的疗效突变患者的疗效Rodriguez OGA, et al. 2018 ASCO Abstract 9013.埃克替尼研究设计和结论埃克替尼研究设计和结论 研究方法： 回顾性分析100例接受埃克替尼治疗的连续晚期NSCLC患者的临床病理学和疗效数据

20、 以单纯19外显子缺失和21外显子 L858R患者的数据为对照 结论： 常见/不常见突变患者=85/15 15例不常见突变：18外显子或20外显子单个突变/19del或L858R复合突变 埃克替尼治疗常见突变：埃克替尼治疗常见突变：PFS长于不常见突变，但无显著性差异长于不常见突变，但无显著性差异 中位PFS: 18.07 vs. 12.9个月；P=0.056埃克替尼治疗无脑转移患者的中位埃克替尼治疗无脑转移患者的中位PFS显著长于有脑转移患者显著长于有脑转移患者 中位PFS: 18.07 vs. 13.17个月；P=0.038锦上添花：长江后浪推前浪锦上添花：长江后浪推前浪 3、2代代EGF

21、R TKI优于优于1代：如何排兵布阵？代：如何排兵布阵？雪中送炭：逆境生存雪中送炭：逆境生存 血管生成微环境血管生成微环境 免疫微环境免疫微环境 EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：突变伴随其他驱动基因或抑癌基因： 联合治疗精准吗？联合治疗精准吗？NEJ009：研究设计：研究设计非鳞NSCLC既往未治疗IIIB/IV期，复发20-75岁PS 0-1EGFR突变阳性随机1:1吉非替尼 (每日)卡铂+培美曲塞(4-6周期, q21d)吉非替尼 (每日)培美曲塞(q21d)含铂方案*吉非替尼 (每日)持续至PD*根据方案推荐重复至PD维持阶段维持阶段诱导阶段诱导阶段根据性别，分期, EGFR突变

22、类型和吸烟史分层吉非替尼+卡铂+培美曲塞(推荐)卡铂+培美曲塞吉非替尼PFS1 (=PFS2*)PFS2PFS1PD1PD2PD12011.10初始计划初始计划 主要终点：OS 次要终点：PFS、PFS2*、ORR、安全性，生活质量期中分析前期中分析前2016.2计划计划 主要终点：PFS、PFS2*、OS 次要终点：ORR、安全性、生活质量自2011.10-2014.9，该研究共从日本47个机构入组345例患者；2017.10，该研究观察到一系列分析主要终点的计划前事件*研究中的PFS2指对照组中PD2和实验组中PD1的比较。Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abst

23、ract 9005.无进展生存率无进展生存率 & 肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况01224364860时间(月)020406080100PFS(%)01224364860时间(月)020406080100PFS(%)吉非替尼(n=172)吉非替尼+卡铂+培美曲塞(n=169)中位(95%CI),月11.2(9.0-13.4)20.9(18.0-24.0)HR(95%CI)0.494 (0.391-0.625)P0.001吉非替尼(n=172)吉非替尼+卡铂+培美曲塞(n=169)中位(95%CI), 月20.7 (17.9-24.9)20.9(18.0-24.0)HR(95%CI)0.966

24、 (0.766-1.220)P=0.774PFS1PFS2Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.肿瘤缓解情况 (%)吉非替尼联合治疗CR3.54.7PR64.079.3SD25.013.6PD4.71.2ORR67.484.0PD1和和PD2时患者的临床状态时患者的临床状态Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.吉非替尼 (n=172)吉非替尼+CBDCA+PEM (n=169)PD1n=153n=135ECOG PS，n(%) 0-1/2/3-4134 (87.6) / 8 (5.2)/ 3 (2.

25、0)116 (85.9) / 12 (8.9)/ 4 (2.9)转移器官数 中位(范围)1 (0-5)1 (0-7)脑转移，n(%)38 (24.8)48 (35.6)PD2n=128ECOG PS，n(%) 0-1/2/3-488 (68.8) / 19 (14.8)/ 11 (8.6)转移器官数 中位(范围)2 (0-6)脑转移，n(%)38 (29.7)肿瘤负荷100%0时间PD1PD1PD2联合治疗吉非替尼铂类研究结论研究结论与吉非替尼单药相比，吉非替尼联合卡铂和培美曲塞与吉非替尼单药相比，吉非替尼联合卡铂和培美曲塞 获得更好的获得更好的PFS (HR=0.492) 获得更好的获得更好

26、的OS (HR=0.695)，尽管在，尽管在PFS2分析中没有看到差异分析中没有看到差异PD1时两组间的临床状态相似，尽管绝大多数吉非替尼单药组患者自PD1后接受卡铂方案治疗，但自PD1起两组间的生存率无差别 EGFR突变型患者延长PD1是关键，PFS一个良好的OS替代标志物虽然两组患者很少因毒性停药，但联合治疗组的血液学毒性更常见虽然两组患者很少因毒性停药，但联合治疗组的血液学毒性更常见吉非替尼联合卡铂和培美曲塞或可成为一线治疗晚期吉非替尼联合卡铂和培美曲塞或可成为一线治疗晚期EGFR突变型突变型NSCLC的有效治疗选择的有效治疗选择Nakamura A, et al. 2018 ASCO

27、Abstract 9005.NEJ026：研究设计：研究设计分层因素：性别、吸烟状态、临床分期、EGFR突变类型主要终点：PFS(独立评估)次要终点：OS、肿瘤缓解状况(RR/DCR/DOR)、安全性、QOL(EORTC QLQ-C30或QLQ-LC13)探索性终点：生物标志物分析(包括组织与血浆样本PNA-LNA PCR Clamp法；合并OS分析(NEJ026+JO25567研究)未接受化疗非鳞NSCLCIIIB/IV期或术后复发EGFR活化突变 Ex19 del, Ex21 L858R允许无症状CNS转移BE 联合治疗贝伐珠单抗 15mg/kg q3w +厄洛替尼150mg qd(n=1

28、07) E 单药治疗厄洛替尼150mg qd(n=107) 铂类+培美曲塞 (PEM)随后PEM维持治疗铂类+培美曲塞 (PEM)+ 贝伐珠单抗 (BEV)随后PEM+BEV维持治疗样本采集组织组织治疗前PD1(研究治疗进展)PD2(二线治疗进展)PD2(二线治疗进展)二线治疗开始6周后PD1(研究治疗进展)研究治疗开始6周后治疗前血浆血浆RPD1PD2PD2PD1UMIN000017069研究期研究期观察期观察期统计学设定：目标PFS HR=0.63；期望得到单药组和联合组的中位PFS分别为10和16个月，双侧显著性水平0.05，效力80%需要事件：147个，计划样本量：214例，基于18个

29、月的入组时间和18个月的观察时间发生67%的最终事件时计划进行疗效的中期分析Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.主要终点主要终点 PFS (独立评估独立评估)Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.BEE中位PFS (月)16.913.3HR0.605 (95% CI 0.417-0.877)P值0.01537中期分析: 117个事件*log-rank检验, 双侧名义显著性水平 0.023980246810121416182022242628时间 (月)020406080100PFS (%)13.316.9

30、BEEPFS (研究者评估研究者评估)BEE中位PFS (月)16.612.4HR0.563 (95% CI 0.394-0.804)P值*0.00057中期分析: 128例事件0246810121416182022242628时间 (月)020406080100PFS (%)12.416.6BEE中位随访：12.5个月；*log-rank双侧P值Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.研究结论研究结论NEJ026是首个评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗初治是首个评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗初治EGFR突变突变NSCLC患者的患者的III期研究期研究预设

31、中期分析时，预设中期分析时，NEJ026达到主要终点达到主要终点厄洛替尼联合贝伐珠单抗证明显著延长厄洛替尼联合贝伐珠单抗证明显著延长PFS且耐受性良好且耐受性良好该方案是该方案是EGFR突变型突变型NSCLC患者的全新标准治疗患者的全新标准治疗Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.IMpower150：Atezolizumab+/-贝伐珠单抗贝伐珠单抗治疗晚期非鳞治疗晚期非鳞NSCLC的的III期研究期研究主要终点：主要终点：-研究者评估的研究者评估的PFS次要终点：次要终点：-研究者评估的研究者评估的ORR、-OS、-独立评审的独立评审的PFS、-

32、1年年/2年年OS、-安全性等安全性等研究时间：研究时间：2015年年3月月2022年年11月月预计预计2017年报道主要终点年报道主要终点PFSNCT02366143Atezolizumab 1200mg d1+紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂(4-6周期周期)21天天/周期周期Atezolizumab 1200mg d1+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg+紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂(4-6周期周期) 21天天/周期周期既往未接受治疗的既往未接受治疗的IV期期NSCLC基于基于RECIST 1.1具有可测量病灶具有可测量病灶ECOG PS 0-1排除未治疗排除未治疗CNS转移，自身免疫转移，自身免疫性

33、疾病或者既往接受过免疫治疗性疾病或者既往接受过免疫治疗的患者的患者N=1200贝伐珠单抗贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂(4-6周期周期)21天天/周期周期RAtezolizumab维持维持Atezolizumab+贝伐珠单抗贝伐珠单抗维持维持贝伐珠单抗贝伐珠单抗维持维持IMpower150研究人群和研究终点研究人群和研究终点ITT所有随机患者Teff-高表达高表达 WTa（效应T细胞基因标签高表达）Teff-低表达低表达 WTa（效应T细胞基因标签低表达）共同主要研究终点共同主要研究终点 ITT-WT人群研究者评估的PFS Teff高表达高表达WT人群研究者评估的PFS IT

34、T-WT人群的人群的OS1EGFR/ALK +（13%患者） ITT-WTa（占87%患者）关键次要研究终点关键次要研究终点ITT人群研究者评估的人群研究者评估的PFS和和OSPD-L1 IHC亚组研究者评估的PFS 独立评估机构（IRF）评估的PFS按RECIST v1.1标准评估的ORR和和DORITT人群的安全性安全性2a WT指不具有EGFR或ALK基因改变的患者效应T细胞 (Teff) 基因标签定义为 PD-L1，CXCL9 和IFN表达，它可以代表PD-L1 IHC表达和预先免疫状态 (Kowanetz M, et al. WCLC, 2017). 研究者评估研究者评估ITT-WT的的PFS（B组组 vs C组）组）33 数据截止日期：2017年9月15日6.8月月(95% CI: 6.0, 7.1) 8.3月月(95% CI: 7.7, 9.8) HR, 0.617 (95% CI: 0.517, 0.737)P 0.0001至少随访至少随访: 9.5月月中位随访中位随访: 15月月里程碑PFS, %B组: atezo + bev + CPC组: bev + CP6个月67%56%12个月37%18% 数据截止日期：2017年9月15日研究者评估研究者评估Te