上海CMC培训药品主控文件系统

1、0演讲纲要n美国药品主控文件(DMF)n美国DMF, 欧洲ASMF和CEP的比较nRDPAC对中国药品主控文件系统的建议 1美国药品主控文件(DMF)n药品主控文件的范围界定n药品主控文件的类型n电子归档和CTD-Qn管理信息n各种药品主控文件的技术信息n评审过程n技术修订过程n在药品主控文件评审过程中，美国食品与药品管理局和药品主控文件所有者之间的互动n药品制造商所关切的问题n总结2药品主控文件的范围界定n药品主控文件（DMF）是提交给美国食品与药品管理局的文件，可能用来提供关于用在制造、加工、包装和存储一个或多个人用药品的设施、工艺或物品的详细机密信息。n相关法律或法规并不要求必须提交药品

2、主控文件。是否提交药品主控文件完全由文件所有者自行决定。n药品主控文件通常包含无法通过自由信息法要求而发布的制造信息。n药品主控文件的章节没有“开放”和“关闭”的部分。3药品主控文件的范围界定（续）n在药品主控文件中包含的信息可以用来支持新药临床试验申请（IND）、新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、另外一个药品主控文件、出口申请、或者任何上述内容的修改。n药品主控文件不能替代IND、NDA、ANDA或出口申请。n药品主控文件的技术内容评审只能与IND、NDA、ANDA或出口申请的评审一起进行。n药品主控文件不做批准或不批准的决定。 食品与药品管理局会决定药品主控文件中的技术内容是否

3、合意还是有缺陷来支持相关的申请。 如果有缺陷，食品与药品管理局会送向文件所有者发出信函。如果合意，食品与药品管理局不会发信函。4药品主控文件的类型*nII类：原料药、制剂、中间体以及制造它们所用的材料nIII类：包装材料nIV类：辅料、着色剂、香料、香精、或用来制备它们的材料nV类：其它被美国食品与药品管理局所接受的参考信息 比如无菌制造设施、生物技术委托制造设施、临床、毒理学* 针对制造设施的I类药品主控文件在2000年1月被取消5截止到截止到2010年年1月月11日的有效和无效药品主控文件（总数：日的有效和无效药品主控文件（总数：23,453）9,789有效有效42%无效无效58%13,6

4、64药品主控文件的数量截止到2010年1月11日，在药品评价与研究中心（CDER）共有23,453份药品主控文件。有效和无效* 药品主控文件的比例在过去三年中一直保持稳定。* 无效药品主控文件表示被所有者收回或者因为更新期已过而被美国食品与药品管理局终结的文件。6各种有效药品主控文件的数量70%20%截止到截止到2010年年1月月11日的有效药品主控文件的类型（总数：日的有效药品主控文件的类型（总数：9,789）IV类类III类类II类类 V类类7美国食品与药品管理局的药品主控文件参考信息n法规：美国联邦法规总览 21 CFR，314.420节n指南/Drugs/Guidance

5、ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm122886.htmn列表和提交信息/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/DrugMasterFilesDMFs/default.htm 药品主控文件列表：每季度更新一次 关于药品主控文件提交的其它信息n政策和程序手册（MaPP）/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ManualofPoliciesProcedures/default.htm#comp 药品主控文件技术评

6、审的表格 针对原料药/中间体的药品主控文件的化学评审n将相关的问题或评论通过电子邮件发送到： 8电子归档和CTD-Qn纸质药品主控文件继续被接受 CTD-Q格式不一定非要采用，不过可以接受。n电子格式的药品主控文件也接受，但不是必须的 电子格式的药品主控文件需要采用CTD-Q格式。n最初以纸质形式提交的药品主控文件可以通过电子格式重新提交。在这种情况下必须提交整个药品主控文件。n在提交了电子格式的药品主控文件后，不能再提交纸质文件（包括授权书（LOA）。n所有提交的e-CTD文件都需要包含模块1，因为它包含识别药品主控文件所需的管理信息。9管理信息

7、n药品主控文件所有者以及联系人和/或代理的名称和地址n制造和测验场所的名称和地址n授权书（LOA） 授权书允许美国食品与药品管理局（只允许美国食品与药品管理局）“提取”（阅读）药品主控文件。 文件所有者必须向药品主控文件提交一份授权书，并将其副本发送给申请者。 申请者需要在其申请中附带授权书的副本。只有这样才能启动药品主控文件的评审过程。 只有在申请中或者另外一份药品主控文件中引用到主控文件的情况下，才能对其进行评审。n被授权方的列表n承诺声明10技术信息n所有相关法规均适用。n所有用于NDA/ANDA申请技术信息的相关指南均适用于药品主控文件。nII类药品主控文件需要有符合现行良好生产实践（

8、CGMP）的声明以及执行的批记录。n如果采用CTD-Q，技术信息应该按照“原料药”一节包含在模块3中。 可以根据需要加入3.2.S.中各节的具体内容。 每种产品（比如不同的香料）都要有不同的名称（比如3.2.S.香料1, 3.2.S.香料2 ）。11II类药品主控文件n格式（如果采用ICH CTD-Q） 模块1： 适用于药品主控文件的管理信息。药品主控文件没有一定的表格。 详细的目录 管理信息 模块2： 质量综述（QOS） 模块3： 3.2.S 原料药的整体数据 3.2.R 区域性的信息 执行过的批记录n内容/数据 与对申请中的原料药所推荐的内容一致 应该参考所有相关的指南n符合现行良好生产实

9、践（CGMP）的要求以及相关设施的检验12III类药品主控文件n关于包装材料的信息可以直接提交给申请者，让申请者包含在其NDA中。药品主控文件不是必须的。n一般来说，III类主控文件应该包含足够的CMC信息，以确定制造相关项目所用的成分是否安全，比如用于包装固体口服药品的HDPE应满足食品接触法规的要求。n可以在III类药品主控文件中包含抽取物的数据。不过，客户应该对药品中包装成分的兼容性和安全性负责。13IV类药品主控文件n法定辅料 药品主控文件不是必须的，因为它通常不会被评审。 例外情况：新的给药途径，或者增加使用剂量从而可能影响到安全和药效。n新式辅料 从未在经核准的药品中使用过的辅料。

10、 CMC信息与新药物一样。 在V类药品主控文件中提交安全数据。14V类药品主控文件n能被接受为V类药品主控文件的信息类型 可能用于多种产品的新式辅料的安全数据。 参与大型临床试验的大量临床研究人员的简历。 制造设施 进行消毒处理的设施 制备生物技术材料的设施。参见“行业指南：向生物评估和研究中心提交V类药品主控文件”（草案）。15在药品主控文件评审过程中美国食品与药品管理局和药品主控文件所有者之间的互动n信息沟通 安全的电子邮件：在传输机密信息的时候有用 电话，传真n美国食品与药品管理局向文件所有者发出的正式信函 确认信 缺陷信 过期通知信（如果已经过了更新期）n药品主控文件所有者的会议请求：

11、 不像IND/NDA/AND申请者那样常见或频繁 比较罕见的例子包括： II类药品主控文件：初始材料的认定。通常客户（申请者）有参与。 III类药品主控文件：包装部件的原材料意外出缺 IV类药品主控文件：某些辅料从来自动物的原材料转变为来自蔬菜的原材料。16其它修订n自发技术修订 在如下活动之前不会评审 申请者对其待批的申请进行修订 申请者对已经批准的申请进行修订或提交年度报告。n管理修订 文件所有者的名称和/或地址发生变化 联系人或负责官员发生变化 代理的任命或终结 授权的终结 结束的请求17年度更新n相关法规对此没有要求。药品主控文件指南中建议： 列出被授权方、他们授权引用的内容、以及授权

12、书的日期。 列出在过去一年中报告过的变更。请注意不是列出做过的改动，而是已经报告过的变更。稳定性更新信息应该作为修订来报告。n如果错过了年度更新的日子，美国食品与药品管理局将不会发送提醒信函（这一点与申请不同）。n如果没有变更，文件所有者应该发送相应的声明。18药品制造商所关切的问题n文件所有者针对美国食品与药品管理局的信函作出及时的答复n中间体n初始材料的指定n变更的报告n其它制造场所n制造设施的检验n新式和法定辅料nIII类药品主控文件n药品主控文件的失效n电子格式的药品主控文件n质量源于设计19药品主控文件的益处n总体上讲,无论是用户,还是供应商都认为DMF管理体系很有价值一方面利于关键

13、技术信息保密,另一方面可以避免重复提交资料,提高效率在产品的生命周期管理中允许运用单个的DMF文件 API生产工艺的改进 引入不同类型的制剂20n由于DMF本身的缺陷或者DMF持有人未能及时改正缺陷而延误了NDA或补充申请的审评过程n在DMF文档的维护和更新以满足现行质量要求方面,DMF用户完全依赖于 DMF持有人n有些在NDA中引用的第三方的DMFs没有得到很好的维护如：杂质和稳定性,包装类型等n有时需要在授权信（LA）中提供质量协议以保证DMF持有人能证明他生产的API符合现行质量标准n对于DMF中的关键质控信息尤其是对于充分使用 QbD理念必须的信息还缺乏透明 我们首先应当理解输入参数的

14、可调性，但是如果没有DMF持有人提供的详细信息这是很难做到的面临的挑战21总结n药品主控文件系统已经为行业以及美国食品与药品管理局带来益处；不过它也面临着一些挑战。n如果文件所有者和申请者能够达到如下要求，就可以最大限度地减小问题的影响：清楚各自的责任。遵守法规要求。遵守相关指南给出的建议。彼此间进行沟通。22演讲纲要n美国药品主控文件(DMF)n美国DMF, 欧洲ASMF和CEP的比较nRDPAC对中国药品主控文件系统的建议 23n欧洲活性物质主控文件(ASMF)提供的信息应当可以使药品评价者确信,活性原料药的质量可以被药品申请人提供的质量标准充分控制ASMF也常称为欧洲药物主控文件(EDM

15、F)n描述活性原料药(API, DS, AS)的CMC详细信息n由ASMF持有人向药政管理当局或EMEA提交，该ASMF的提交应当与临床研究或上市许可药品的申请相关联n针对每个相关的药品申请，均需提ASMF欧洲活性物质主控文件(ASMF)24nASMF包括申请者部分和保密部分即公开部分和保密部分nASMF保密部分内容是仅限于 ASMF持有人和药政管理当局之间的保密信息nASMF的评价药品制剂申请评价相关联如：IMPD 和MAAnASMF评价API作为该药品制剂原料药的适用性欧洲活性物质主控文件(ASMF)25nASMF的缺陷只能通知EDMF的持有人nASMF不能单独被审批，药品制剂申请评价相关

16、联nASMF的持有人有义务向药品上市许可持有人和药政当局通报EDMF信息的变更情况欧洲活性物质主控文件(ASMF)26欧洲活性物质主控文件(ASMF)27欧洲活性物质主控文件(ASMF)28欧洲药典标准适用性证书 (CEP)nCEP: 欧洲药典标准适用性证书 nCEP的作用：用来表明某个活性原料药或辅料是否符合欧洲药典标准的具体规定nCEP申请要对CMC资料进行描述，必要时还应对杂质毒性进行描述 nCEP申请无需依赖药品制剂申请可以单独向EDQM提出申请n无公开部分和保密部分之区分n独立于制剂，可在欧盟集中审评nCEP申请中所有内容属仅限于申请人和EDQM之间的保密信息29n评价内容一：采用欧

17、洲药典标准是否可以控制该物质的质量以及当存在新杂质,溶剂或催化剂时采用其它不同的控制方法n评价内容二: TSE风险n有关CEP的缺陷只能通知CEP的申请人nCEP不与药品制剂申请挂钩,可以单独申请和获得批准nCEP的持有人有义务向药品上市许可持有人和EDQM通报CEP申请内容变更情况欧洲药典标准适用性证书 (CEP)30对比分析 主要针对活性原料药n美国DMF, 欧洲ASFM和CEP均可在保密的情况下向药品管理机构提交相关信息以供API（主要是仿制药)的质量评价 保护发明人的技术秘密,维护其竞争优势 ASMF文件含公开部分,可以向制剂申请人提供n对美国DMF和欧洲ASMF的评价主要从作为原料药

18、对制剂的适用性角度来进行nCEP则可以独立于任何制剂申请,单独申报和获得批准31n美国DMF可以随时提交,无需交费;但是只有某个产品申请中参考了该DMF的相关内容时, 审评程序才会被启动n欧洲ASMF则必须交费,并与产品申请同时进行关联审评nCEP申请需交费,其审评与批准不与药品申请相关联目前CEP的审批时限约为21个月对比分析 主要针对活性原料药32其它国家的药品主控文件系统其它国家的药品主控文件系统 n由于药品主控文件系统具有保护生产厂商的商业机密和避免重复提交的优点，世界上其它国家也采用了药品主控文件系统。 n这些国家包括，瑞士，澳大利亚，新西兰，加拿大，和亚洲的日本和韩国。 33演讲纲

19、要n美国药品主控文件(DMF)n美国DMF, 欧洲ASMF和CEP的比较nRDPAC对中国药品主控文件系统的建议 34背景信息 n中国国家食品药品监督管理局正在起草有关药品主控文件系统的指导原则以及研究进行如何将药品主控文件系统与现行监管体系相结合。 PharmAsia News, June 23, 2009 nRDPAC药品研制与开发行业委员会于2009成立了DMF工作小组35对中国药品主控文件系统的建议n范围原料药原料药中间体新型辅料 (新辅料或辅料的新给药途径)新直接接触药品的包材及直接接触药品的包装密闭系统 36对中国药品主控文件系统的建议n可选/强制 可选 对那些已经由SFDA批准并

20、注册的产品，不应要求其转换为DMF n批准状态 不作批准或不批准的结论 在DMF满足审评要求后，在CDE网站上仅公布其受理信息 如DMF号，DMF持有人/生产厂以及递交产品的名称（原料和中间体的化学名称等） 而DMF公开部分信息不应向公众披露37对中国药品主控文件系统的建议n多个产地/工艺 应允许一个DMF申请包含 多个产地和/或 替代生产工艺 这有助于减少企业的注册负担并有助于节约SFDA审评资源 n多个标准 如风险可控，应允许一个DMF申请包含不止一个标准以适应于不同用途 如有API粒度控制 的标准和无API粒度控制的标准 这种基于风险的管理也有助于减少企业的注册负担并有助于节约SFDA审

21、评资源 38对中国药品主控文件系统的建议n单次DMF递交是合适的若被授权可被多次新药申请、仿制药申请及进口药品申请（包括国际多中心临床申请)申请参考n在单个项目中参考多个DMFs应允许一个新药申请、仿制药申请及进口药品申请（包括国际多中心临床申请)为单个项目（如API）参考多个DMF39对中国药品主控文件系统的建议nDMF应包括公开和非公开部分 两部分都应由DMF持有人递交给SFDA (或指定机构如CDE) DMF持有人应提供公开部分给新药申请、仿制药申请及进口药品申请（包括国际多中心临床申请) 申请人 新药申请、仿制药申请及进口药品申请（包括国际多中心临床申请) 申请人不必重新递交公开部分

22、n机密性 对整个DMF,限于DMF持有人和CDE之间 对DMF公开部分，限于DMF持有人和新药、仿制药及进口药品（包括国际多中心临床申请)申请人之间40对中国药品主控文件系统的建议n递交要求 对递交DMF不应有限定。DMF包括新化合物（NCE）的递交应独立于药品制剂申请(新药申请、仿制药申请及进口药品申请（包括国际多中心临床申请)） n递交状态 为保护DMF中包含的专属信息，在DMF被SFDA （或指定机构如CDE）接受后在其网站上仅公布其受理信息，如DMF号，DMF持有人/生产厂以及递交产品的名称（原料和中间体的化学名称等） 公开部分的信息仅在DMF持有人，DMF使用人及SFDA（或指定机构

23、如CDE）间分享，不得公开披露。41对中国药品主控文件系统的建议n审评要求包含参考DMF授权信的在中国递交新药申请、仿制药申请及进口药品申请（包括国际多中心临床申请)已经被审评过的DMF在新的交叉参考中无需再次审评，除非在引用它的新药申请、仿制药申请及进口药品申请（包括国际多中心临床申请)中有科学性的证明有再审的必要n审评标准 与中国的NDA申请同样的基于科学的标准（如ICH指导原则） 42对中国药品主控文件系统的建议n变更/补充/修订DMF持有人修订DMF并告知每个受影响的新药申请、仿制药申请及进口药品申请（包括国际多中心临床申请)申请人, 然后相关申请人递交变更申请来交叉参考DMF修订n维护责任 DMF持有人应提供年度报告给CD