肠道微生态对药物代谢的影响

1、肠道微生态对药物代谢的影响摘 要 肠道微生态由一个多样化的微生物群落组成， 在维持宿主内环境稳态、保障宿主健康方面起着十分重要的 作用。肠道微生态在药物代谢中也起着至关重要的作用。本 文就肠道微生物 -宿主共代谢、 肠道微生态对药物代谢的影响 及其未来研究所面临的挑战等问题作一简要概述。关键词 肠道微生态 药物代谢 微生物 -宿主共代谢 中图分类号： R37； R969.1 文献标志码： A 文章编号： 1006-1533(2018)15-0022-03The impact of gut microbiota on drug metabolismJIN Shasha， WANG Qizhen

2、， BU Fengjiao ， XIANG Xiaoqiang* ( School of Pharmacy， Fudan University ， Shanghai 201203， China)ABSTRACT The gut microbiota is a diverse and dense microbial community that plays a very important role in maintaining the homeostasis of the host' s internal environment and protecting the host'

3、 s health. Meanwhile ， the gut microbiota also plays a crucial role in drug metabolism. In this review ， we briefly summarize the microbiota-host cometabolism ， and the gut microbial impacts on drug metabolism ， and the challenges in the future study and so on.KEY WORDS gut microbiota ； drug metabol

4、ism ；microbiota-host cometabolism 肠道微生物群落含有 1 000 多种细菌，细菌细胞总数约 是宿主细胞总数的 10 倍1-2 。肠道微生物群落可影响宿主 的营养、代谢以及免疫功能，对维持宿主健康十分重要，是 实现宿主正常生理功能不可或缺的组成之一，被认为是维持 宿主健康和参与各种疾病发生的又一“代谢器官” 3 。尽管 人体肠道中的优势细菌只有几种细菌门如厚壁菌门、拟杆菌 和放线菌等，但整个肠道微生物群落的组成是多样性的 4 ， 这与遗传多态性共同导致了相同药物的疗效的个体差异。然 而，在过去几十年中，由于肠道微生物群落的复杂性以及难 以在体外培养，广泛的药理、

5、药效学研究主要集中在宿主遗 传背景与药物疗效之间的关联性上，肠道微生物群落并未受 到关注。近年来，随着宏基因组学的发展，推动了有关肠道微生 物群落对疾病和药物代谢影响的研究进程。一个新的术语 “药物微生物组学( pharmacomicrobiomics )”被提出来，以 描述肠道菌群变化对药代动力学和药效学的影响5 。到目前为止，研究者们已开展了广泛的研究来探索肠道微生态对药 代动力学的影响，并发现肠道微生态可通过分泌药物代谢 酶、生成代谢产物以及修饰宿主肝脏或肠组织中的药物代谢 酶的基因表达而参与或干扰药物的代谢。本文就肠道微生物-宿主共代谢、 肠道微生态对药物代谢的影响及其未来研究所 面临

6、的挑战等问题作一简要概述。1 宿主和肠道微生物分泌的药物代谢酶 共生现象伴随着人的整个生命过程，其中肠道微生物 - 宿主的共代谢可影响人体对外源性物质 (如药物、 膳食成分) 的化学修饰能力。宿主的代谢系统包括相和相代谢。 相代谢包括氧化、还原、水解等反应类型，主要由肝脏、肠 道等组织中的细胞色素 P450(cytochrome P450， CYP450) 酶介导，代?x 的主要目的是通过增加外源性物质的极性而促 使其经肾脏排泄。相代谢即结合反应，如葡萄糖醛酸化和 磺化等。外源性物质通过宿主代谢酶的催化与内源性亲水性 物质结合，从而增加在尿中的排泄量。相代谢的代谢酶有 尿苷 -5-二磷酸葡萄糖

7、醛酸转移酶( uridine-5 -diphosphoglucuronyl transferase ， UGT )、磺基转移酶 ( sulfotransferase)、 N- 乙酰基转移酶( N-acetyltransferase) 和谷胱甘肽 S-转移酶( gluctathione S-transferase)等。超过 70%的药物在肝脏中代谢，约 25%的药物以原型经肾脏排泄6 。约 50%被代谢的药物是由 CYP450 酶催化的， CYP450 酶系统在药物代谢中起着重要作用。除了宿主的药物代谢系统外，肠道微生物也可通过分泌 药物代谢酶或构成微生物 -宿主共代谢系统对药物代谢产生 影响。

8、尽管有关肠道微生物群落对药物代谢影响的研究已进 行了几十年，但到目前为止，仅发现 40 余种药物或天然产 物的代谢与肠道微生物群落相关 7 。不过，已有证据表明， 肠道微生物群落可通过微生物 -宿主共代谢系统或改变宿主 的药物代谢酶的基因表达而影响药物的药代动力学特征，如 生物利用度和半衰期等 8 。此外，个体肠道微生物群落的组 成及其功能易受环境因素如饮食、抗生素的使用、宿主的健 康状况等的影响。因此，药物的疗效与个体肠道微生物群落 的变化情况密切相关。2 肠道微生物分泌的药物代谢酶参与药物代谢2.1 偶氮还原酶 偶氮还原酶广泛存在于人肠道微生物群落中的多个菌 门、特别是梭状芽孢杆菌和真杆菌

9、属中，其可参与多种药物 的代谢过程，代谢速率取决于药物的化学结构。人肠道微生 物群落可产生至少 3 种类型的偶氮还原酶。含有偶氮键的前体药物经口服给药后，需经肠道微生物 群落生物活化，即通过偶氮还原酶还原偶氮键后才可转化为 具有生物活性的化合物，进而产生治疗作用。例如，临床上 用于治疗轻、中度溃疡性结肠炎和 Crohn 病的 5- 氨基水杨酸 ( 5-aminosalicylic acid ， 5-ASA )类药物，包括美沙拉嗪、 柳氮磺吡啶、巴柳氮和奥沙拉嗪，其中柳氮磺吡啶、巴柳氮 和奥沙拉嗪均是含偶氮键的 5-ASA 的前体药物。 柳氮磺吡啶 和巴柳氮分别由 5-ASA 通过偶氮键连接磺胺

10、吡啶和 4-氨基 苯甲酰基 - -丙氨酸组成，奥沙拉嗪则由偶氮键连接两个5-ASA 分子组成。 这 3 种药物经肠道微生物群落产生的偶氮 还原酶作用，均可在肠腔中释放出 5-ASA ，从而产生抗炎活 性。有关研究发现，肠道微生物群落代谢柳氮磺吡啶的速率 约是代谢巴柳氮和奥沙拉嗪的 2.5 和 4.4 倍9 ，表明偶氮还 原酶的代谢速率取决于药物的化学结构。?嘉南 ?1 Gill SR ， Pop M ， Deboy RT， et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome J. Science ， 2006， 312（

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