膜分离技术在医药医疗中的研究和应用

1、 收稿日期 :2008-04-16作者简介 :薛 冠 (1982- , 男 , 河南周口人 , 硕士研究生 。联系人 :胡小玲 , 电话 :(029 88493915,E 2mail :huxlnwpu. edu. cn 。 文章编号 :1004-9533(2009 02-0183-06膜分离技术在医药医疗中的研究和应用薛 冠 , 胡小玲 , 陈晓佩 , 郑 熙(西北工业大学 理学院 应用化学系 , 陕西 西安 710072摘要 :论述了膜分离技术在医药生产和医疗中的应用以及国内外在这一领域的研究进展 , 如中药的提取和精制 ; 西药和生物制剂的分离 、 浓缩和纯化 ; 人工肾和人工肺 。分析

2、了膜分离技术在医药 生产中的优点 、 存在的题及解决措施 , 并指出其发展趋势 。 关键词 :膜分离 ; 医药 ; 医疗 ; 提取 中图分类号 :T Q02818 文献标识码 :AApplications of Membrane Production of Medicine X iao 2pei , ZHE NG X iof , N University , X i an 710072, Shanxi Province , China Abstract separation is a new separation technique with high efficiency , sim ple

3、 performance , low power consum ption and friendly to environment. It is widely used in petrochemical industry , electron , food , medicine and medical treatment. The membrane separation technology can be applied in the production of medicine and medical treatment , such as the extraction of Chinese

4、 medicine , the separation , concentration , purification of western medicine , artificial kidney and artificial lung. The advantage and disadvantage of membrane separation and s ome possible ways to overcome the disadvantage are als o discussed. K ey w ords :membraneseparation ; medicine production

5、 ; medical treatment ; extraction 在医药医疗行业中 , 药物的分离 、 浓缩和纯化通常采用的方法有 :沉淀 、 离心分离 、 离子交换 、 色谱 、 溶剂萃取以及结晶等 , 这些传统的工艺在分离过程 中存在着能耗大 、 污染环境 、 过程复杂 、 周期长以及 产品的回收率低等诸多缺点 。 膜技术作为一门新型 的高效分离 、 浓缩及提纯技术 , 新的膜分离过程不断 地得到研究和应用 , 形成了独特的新兴高科技产业 。 它具有分离效率高 、 除杂效果好 、 耗能小 、 分离温度 低特别适用于热敏感物质的分离等优点 。 在中西药 物的提取 、 分离和浓缩上 , 膜分

6、离技术已经取代了一 些传统的技术 , 成为提高制药工业经济效益和减少医疗投资的重要途径 。在简单介绍了膜技术的基础上 , 对其在中西药 生产 、 人工肾和人工肺等方面的研究和应用情况进 行综述 , 期望进一步推动膜分离技术在医药医疗中 的研究和应用 。1 膜分离技术的基本原理膜分离是以膜为分离介质 , 当膜两侧存在某种 推动力时 , 原料侧组分选择性的透过膜 , 以达到分离 、 提纯和浓缩的目的 1。这种膜必须具有选择性2009年 3月 Mar. 2009 化 学 工 业 与 工 程 CHE MIC A L I NDUSTRY AND E NGI NEERI NG 第 26卷 第 2期 V o

7、l. 26 N o. 2通过物质的特性 , 即能以特定的形式限制和传递各 种化学物质 2。目前 , 国内外在制药和医疗上常用的膜分离技 术主要有微滤 、 超滤 、 纳滤 、 反渗透以及气体分离等 。 各种膜过程具有不同的分离机理 , 可适用于不同的 对象和要求 。1 微滤 :微滤膜是使用最早的膜技术 , 其分离机 理为筛分 , 在分离过程中膜的物理结构起决定作用 。 分离过程中采用的推动力为压力差 , 膜孔径大小为 010110m 。 在制药和医疗中 , 微滤多用于除菌过 滤 、 药液的澄清 、 去除颗粒物和病毒 、 医疗用水的净 化以及作为超滤和反渗透过程的预处理等 。2 超滤 :超滤利用膜

8、两侧的压力差不同 , 可将不 同分子量的溶质进行选择性的分离 。 它的分离机理 仍为筛分 , 膜孔径大小为 10100nm 。在制药和医 疗中 , 超滤不但可以去除细菌 、 病毒和颗粒物 , 还能 除去热源 、 菌丝和蛋白 ,离和脱盐浓缩 、剂的去热源等3 纳滤膜分离过程 , 。 在分离过程中以压力差为推动力 , 分离机理为吸附 2扩散 , 膜孔径大小为 110nm 。在制药和医疗中 , 纳滤多用于抗生素 、 维生素 、 氨基酸等发酵液的澄清 过滤 、 分离与纯化 , 半合成抗生素的脱盐浓缩 ; 中成 药 、 保健品口服液的澄清除菌过滤等 。4 反渗透 :反渗透也是一种以压力差为推动力 的膜过

9、滤过程 , 其分离机理为吸附 2扩散 , 膜孔径小 于 1nm 。 在制药和医疗中 , 反渗透主要用于药品的 浓缩 、 脱盐 ; 制剂用水 、 注射用水 、 透析水以及无菌水 的制备等 。5 气体分离 :气体分离膜根据分离物在膜中的 溶解度不同而将其分离 , 膜类型为非对称膜和复合 膜 。 它仍是以压力差为动力的膜分离过程 , 其分离 机理为溶解 2扩散 。 在制药和医疗中 , 气体分离膜主 要用于富氧装置 , 人工肺等 。2 膜分离技术在中药生产中的研究和 应用 中药是我国的民族瑰宝 , 它的化学成分非常复 杂 , 通常含有无机盐 、 生物碱 、 氨基酸 、 糖类 、 有机酸 、 苷类 、

10、甾族和萜类化合物以及蛋白质 、 淀粉 、 纤维素 等 3。 中药生产的传统方法存在着诸多问题 , 例如 工艺复杂 、 产品成本高 、 污染环境以及生产周期长 等 。 膜分离技术具有许多独特的优点 , 在中药生产 与中成药的加工中显示出了巨大的潜力 。211 膜分离技术在中药有效成分提取中的应用 中药有效成分的相对分子量较小 , 主要是由具 有多靶作用的天然化学药物复方组成 , 而非药用性 或药用性比较差的成分主要是由相对分子量比较大 胶体和纤维素等组成 4。 中药有效成分提取的方法 主要有离子交换 、 溶剂萃取以及重结晶等 。在提取 过程中 , 这些传统的方法存在着有机溶剂可能破坏 有效成分

11、、 杂质去除率和有效成分的提取率不高以 。 膜分离 、 操作过程 、 。 , 黄酮类化合 , 含 。徐志红 等 5利用磺化聚醚砜平板超滤膜对黄酮进一步提 取 , 从银杏黄酮质量分数为 2113%的原料中得到质 量分数为 3912%的精制产品 , 使有效药物成分的浓 度得到进一步的提高 。沈亮等 6运用膜分离技术从当归水浸取液中提 取有效成分阿魏酸 , 对比研究了超滤法和传统的醇 沉法纯化当归水浸取液的处理效果 , 并考察了操作 压力和 pH 值对截留率的影响 。试验表明 , 超滤法 的回收率和杂质去除率均高于醇沉法 ; 在 pH 值 9 10, 压力为 215MPa 时 , 反渗透获得最高截留

12、率 , 随 着 pH 值的增大可以提高截留率 。生物碱对许多疾病有特殊的疗效 , 是中药一种 重要的有效成分之一 。梁锋等 7利用 W O 型乳状 液膜技术来提取荷叶中的生物碱 , 研究者以煤油作 为膜相 , 盐酸溶液作为内水相 , 磷酸二 (22乙基己基 酯 (D2EPH A 为载体 , 山梨醇酐单油酯 (S pan80 为表 面活性剂对荷叶中的 3种生物碱 2N 2去甲基荷叶碱 、 O 2去甲基荷叶碱和荷叶碱进行分离提取 。其中 , S pan80对液膜分离过程中传质 、 溶胀 、 分散和破裂等 过程都有直接的影响 。将料液和乳液加入提取器 , 在电动搅拌装置的搅拌下迁移 215min ,

13、 其中 S pan80的质 量 分 数 为 310%、 载 体 D2EHPA 浓 度 为 0101 m ol L 、 油相和内水相的体积比为 10 6、 乳状液膜和 水的体积比为 10 60、 内水相盐酸浓度为 012m ol L , 在上述条件下该技术对 3种生物碱的萃取率分别达481 化 学 工 业 与 工 程 2009年 3月 到了 9516%、 100%、 9719%。212 膜分离技术在中药注射剂中的应用中药注射剂是指以中医药理论为指导 , 从中药 或天然药物的单方或复方中提取的有效成分制成的 无菌溶液 、 混悬液 。中药有效成份是注射有效性的 物质基础 , 是影响注射剂有效性和质量

14、稳定性的主 要因素 。在中药注射剂的制备工艺中 , 传统的方法为水 醇法 、 醇水法 、 透析法等 , 常因其不能适应不同处方 中不同有效成分的需要 , 杂质难以除尽 , 主要成分损 失率大 , 澄清度低而影响中药注射剂的质量 。与传 统的制备工艺相比 , 膜分离技术在制备中药注射剂 过程中不需加热 , 比冷冻干燥或蒸发所需能源少 , 不 需添加化学试剂 , 产品回收时不发生盐沉或溶剂蒸 发时不发生化学变化 , 能有效滤除溶液中的各种微 粒 、 胶体 、 细菌 、 热源和大分子溶质 。制取的注射剂 产品的色泽度深 、 澄清度高 ,陈寅生等 8, 试验结果表明 , 赤芍 总苷的质量分数达到 85

15、%以上 。许桂艳等 9采用 F LT 2U 系列的膜过滤来改进双 黄连注射液工艺 , 并与静沉工艺相比较产品在质量 上的差异 , 考察改进工艺前后双黄连注射液稳定性 。 试验证明利用膜分离技术生产的双黄连注射液与原 工艺相比 , 药液颜色稍浅 , 产品检验各项指标合格 。 经坏性试验 、 留样观察及加速试验证实 , 得到的产品 比原工艺生产的产品的稳定性更高 。213 膜分离技术在制备中药口服液中的应用中药口服饮剂作为汤剂的改进剂型 , 它使用方 便 , 剂量准确 , 易吸收 , 疗效好 , 特别适合老 、 幼病人 服用 , 发展速度较快 10。生产中药口服液的传统工艺 11有水提醇沉法 、

16、高速离心法以及大孔吸附树脂法 , 但产品黏度大 、 杂 质难以去除以及静置后易产生沉淀 , 影响产品质量 和外观 。 利用膜分离技术生产中药口服液 , 具有流 程短 , 工艺简洁 ; 完全去除鞣质 、 亚微粒 、 微粒和絮状 物 ; 细菌被完全截流 ; 产品色度和黏度低 ; 产品可长 期保存 , 大幅延长产品有效期等优点 。孙焕宇等 12研究了复方中药银黄口服液有效 成分膜分离工艺及正交试验 , 以黄芩苷 、 绿原酸为检 测指标 , 然后采用正交试验法优选膜分离工艺条件 。 试验表明所得口服液与水煎液相比较 , 绿原酸和黄 芩苷的转移率分别是 96182%和 92137%, 并得出影 响膜分离

17、效果的因素为加水点和加水量 , 加水点偏 后及加水量较多时所得口服液的质量较高 。柴国墉等 13利用膜分离技术来澄清血府逐瘀 血口服液 , 采用平均孔径为 0145、 2100和 5100m 的 微滤膜以及截留相对分子质量为 110×104u 和 310×104u 的超滤膜进行终端膜分离试验 。 结果表明 , 膜分离除去杂质后的产品经高效液相色谱分析 , 发 现其芍药的浓度提高了 2%6%, 并得出了膜分离 过程的膜通量与污染速度的数据 , 为放大试验提供 了参考 。3, 膜分离技术为 、 分离 、 纯化一体化工程 技术的解决提供了保证 , 对于提高医药生产企业的 整体水平

18、奠定了基础 14。311 酶制剂及蛋白质等生化产品的分离 、 浓缩和纯 化酶是具有催化活性的蛋白质 , 蛋白质的生产过 程一般分为三步 , 前两步是运用生物技术生产目标 产物 , 最后一步是对含有目标产物的物料进行分离 、 纯化加工成目标产物 。 很多蛋白质产品作为医药被 人类利用 , 因此蛋白质必须高度纯化 、 无菌 、 无致热 源等特点 。酶制剂和蛋白质很容易变性 , 所以在酶制剂和 蛋白质的提纯过程中应避免用强酸强碱 , 并且要保 证较低的温度 。 通过调节相应的操作参数 , 利用膜 分离技术可以而获得高纯度 、 高质量的酶制剂和蛋 白质等生化产品 。如果在无菌的条件下 , 生产的无 菌

19、酶制剂及蛋白质可以直接应用于临床治疗 15。 Chosh 等 16利用肌血球素预先处理 MWC O (相 对分子质量为 50×103u 聚砜膜的超滤系统来分离 溶菌酶 。 这种经预处理过的膜可使溶菌酶的通过量 比未经预处理的膜提高大约 26%, 而其他的血清蛋 白质的通过量依赖于透膜压 。 因此通过表面的预处 理和透膜压调节两种方法的综合使用来分离提纯溶 菌酶 。 并测定出在透膜压为 120kPa 时 , 溶菌酶的 纯度超过了 96%。Xu 等 17采 用 阴 离 子 交 换 树 脂 IRA93和 581第 26卷第 2期 薛 冠等 :膜分离技术在医药医疗中的研究和应用 Amicon

20、Y M100超滤膜分别对酸性酪蛋白乳清和牛乳 清进行分离 , 最后得到 G MP 、 lgG 和乳清蛋白分离物 三个组分 。 在 pH 值为 417时 ,IRA93选择吸附带负 电荷的 G MP , 超滤浓缩过程中 ,lgG 被膜截留 。对浓 缩后的截留液进行三次间歇渗滤操作 , 进一步提高 乳清蛋白分离物的产率 。G hosh 等 18利用 S LM 色谱法分离单克隆抗体和 牛血清白蛋白 。 S LM 首先通过推动正己醇穿过 PVD 膜 , 然后逐渐与 pH 为 712磷酸钠缓冲液接触 , 使 MAB 结合在 S LM 上 。312 抗生素和氨基酸的分离 、 浓缩和纯化31211 抗生素的分

21、离 、 浓缩和纯化抗生素一般存在于液体中 , 从发酵液中提取抗 生素的传统方法有四种 :吸附法 、 溶媒萃取法 、 离子 交换法和沉淀法 , 但这些工艺往往十分繁杂 、 能耗 高 、 抗生素在提取过程中容易变性失活 、 废水污染严 重且难以处理等 。生素可以克服以上缺点 ,Brites Alves , 主要是 , 同时为后续的纳滤 浓缩提供较好的抗生素和无机盐滤液 。 在操作压力 为 210MPa 的条件下 , 分别选用了截留分子量分别 为 115×104u 和 115×105u 的管状陶瓷超滤膜和截 留相对分子质量为 210×104u 和 510×10

22、3u 的有机 超滤膜进行试验 。结果表明 , 截留相对分子质量在 115×104u 和 210×104u 的超滤膜可有效的实现发 酵液的固液分离 , 并且在有较大的通量下还具有较 好的截留率 , 蛋白质完全被截留 。Zhang 等 20利用自制的 PVA 纳滤膜对抗生素进 行分离研究 , 试验室以及中试的结果都表明 , 这种膜 对相对分子质量在 2001200u 范围内的抗生素都 有很好的分离效果 , 且截留率可高达 99%。Y oung 等 21用含有 Amberite LA2作为流动载 体 、 EC A4360J 作为表面活性剂以及碳酸钠作为解析 剂的乳状掖膜从水溶液中

23、分离青霉素 G, 提出了一 个关于表面活性剂和流动载体两者协同促进青霉素 G 迁移的数学模型 , 考察了表面活性剂对青霉素 G 迁移的重要性 。31212 氨基酸的分离 、 浓缩和纯化在医药生产方面 , 氨基酸有重要的应用 , 除了大 量的氨基酸输液外 , 一些氨基酸被用于治疗疾病 。 例如 2甲基 2多巴为有用的降压药物 , L 2谷酰胺及 衍生物可用于治疗胃溃疡 , 某些氨基酸还具有抗肿 瘤的作用等 。氨基酸的分离与提纯常用的方法是沉淀法和离 子交换法 。 沉淀法虽然操作简单但废液排放污染环 境 ; 残留沉淀剂有毒 。离子交换法在分离混合氨基 酸时是利用各种氨基酸之间的等电点之间的差异 ,

24、 对于等电点相近的混合氨基酸难以分离 ; 且氨基酸 离子在树脂中的扩散速度较慢 。 应用膜分离技术是 氨基酸分离和纯化的一种新方法 , 不但对环境友好 , 而且分离的效率高 , 节省能源 。G arem 等 22采用 ZRO 2+PEI 有机无机纳滤膜 , 对含有 9种氨基酸的混合溶液进行纳滤分离研究 , 并考察了 pH 值 、 氨基酸浓度以及 NaCl 浓度等条件 对分离选择性的影响 =2时 , 膜表 , , , %;。在 pH =12时 , 情况正好相营爱玲等 23利用 NTR7450纳滤膜对 L 2苯丙氨 酸和 L 2天冬氨酸就行分离 , 试验表明 , 在 pH =58时 ,NTR745

25、0膜对 L 2苯丙氨酸和 L 2天冬氨酸的截留 率分别为 0和 90%, 并根据试验结果进行模拟计 算 , 结果说明调节 pH 值可以有效的分离 L 2苯丙氨 酸和 L 2天冬氨酸 。Wang 等 24采用纳滤膜 ES AN2和 ES2, 对苯丙氨 酸和天门冬氨酸溶液的纳滤分离过程进行了系列研 究 , 结果表明在 pH 为 49时 ,ES AN2膜对苯丙氨酸 的截留为 0, 而对天门冬氨酸的截留率可达 90%; 当 pH 为 8时 , ES AN2膜对二者的选择性最好 , 对二者 的截留均接近 100%, 可用于浓缩过程 。4 膜分离技术在医疗上的应用医用的高分子膜不但要具有医疗功能而且对其

26、膜材料也有很高的要求 , 膜材料的化学性能不活泼 , 不会因体液接触而发生化学变化 ; 聚合物的纯度高 , 不对人体组织产生炎症 ; 不致癌 ; 与人体或血管长期 接触的材料要有良好的血液相容性和组织相容性 等 。411 膜分离技术在在人工肾上的应用人工肾又叫血液透析机 , 指具有血液透析 、 过滤 功能的膜 。 对肾功能衰竭或尿毒症患者的血液经 3 6h 透析后 , 可使患者的血液净化基本上达到正常681 化 学 工 业 与 工 程 2009年 3月 人的标准 。在血液透析治疗过程中 , 主要依据弥散和超滤 物理传输原理 , 把尿毒症患者体内的水分排除 。超 滤主要是通过膜两侧的静水压来完成

27、的 , 它的主要 作用是不但可以清除部分有毒物质 , 还可以清除潴 留的水分 。 人工肾膜要求血液适应性好 , 不会发生 溶血现象 , 有害物质透过率高 , 而血小板和血球等不 能透过 , 能用 射线或高压蒸气消毒等 。其几何形 状有中空纤维和平板膜两种 。组成透析器后 , 膜的 总体性能用清除率或透析率来衡量 。李铭新等 25研究了不同透析膜对维持性血液 透析患者血清氨基酸谱的影响及其透析液中氨基酸 的丢失 , 试验中利用高效液相色谱仪分别测定采用 聚砜 、 铜仿膜和复用铜仿膜的 3组患者透析前后血 清氨基酸谱及其透析液中氨基酸的丢失量 。 结果表 明不同透析膜对患者血清氨基酸谱的影响是不同

28、 的 , 。 Musial 等 26粘附分子关系 , 并对比了生 PS 和 C U 。研究发现 , 利用 PS 作为透析膜 , 可明显减少透析后患者体内 VC AM 2 1、 IC AM 21和 P 2选择素的增高 , 从而降低了患者体内 的粘附分子的表达水平 , 减轻免疫系统的损伤 。 412 膜分离技术在在人工肺上的应用肺脏的主要功能是把外界空气中的氧吸进 , 与 此同时再经血液循环把组织细胞产生的二氧化碳排 出体外 。 人工肺主要是采用氧气富化技术 , 使人体 保持氧气的供应 。根据气体交换方式的不同 , 人工肺一般可分为 三种类型 :薄膜型人工肺 、 气泡型人工肺和膜型人工 肺 , 膜

29、型人工肺与前两种类型的人工肺相比 , 无论从 结构还是业界评论都是最接近肺脏生理的方法 27。 膜型人工肺利用疏水性的带微孔的中空纤维膜作为 血液和气体的分界面进行气体交换 , 血液和气体不 直接接触 , 因此血液的损伤小 , 不易产生气栓 。 人工 肺膜的形态有非多孔膜和多孔膜两种结构 。20世纪 80年代末期 , 美国 Medtronic , Sams 公司 推出一种新型的中空纤维膜为分离膜的人工肺 。 其 优点是血液在中空纤维外流动可减少血液的剪切 力 , 减轻血液成分的损伤 ; 减少血液层流 , 提高血气 交换效能 ; 氧合能力增强 , 所需中空纤维数量减少 。 Michigan 大学

30、和 N orthwestern 大学等 28,29联合小 组采用微孔纤维膜制取胸腔内植入式人工肺 。 微孔 纤维膜放置在血流中 , 来完成血流中 O2和 C O 2的交换 , 并在猪的体内进行验证 。结果表明 ,O2和 C O 2的交换效率分别为 188m L min 和 186m L min , 氧饱 和度能维持在 98%以上 。Hattler 等 30利用微孔纤维膜来制取胸腔内植 入式人工肺 , 微孔纤维膜放置在血流中 , 来完成血流中 O2和 C O 2的交换 。5 膜分离技术存在的问题及解决措施 膜分离技术在分离过程中具有工序简单 、 分离 效率高 , 能耗低等明显的优势 ,题 , ,

31、 医药 , 、 黏度大并 , ; ;4 超滤技术在中药制剂领域内的 应用缺乏系统深入的研究 , 适合于中药体系超滤用 的设备及操作工艺有待进一步的开发和研究 。 对于膜污染和浓差极化的问题 , 建议可以采取 以下措施 :1 对原料液进行预处理 , 将部分杂质和易 引起膜污染的物质通过预热 、 离心分离 、 絮凝沉淀等 方法除去 ;2 对膜的表面进行改性 , 从而提高膜的抗 污染性能 , 提高过滤速率 ;3 错流过滤 , 传统的膜分 离过程采用终端过滤形式 , 即料液流向与膜面垂直 , 这样很容易产生浓度极化层 , 因此在膜过滤的过程 中可采用错流过滤 , 使料液流向与膜面平行或通过 透析过滤使

32、料液循环流动 , 可大大降低浓度极化层 的形成 。 膜材料品种偏少 , 需进一步加强膜材料的 研究开发工作 , 加快新品种的研究步伐 。6 结语膜分离是一种新型 、 高效的分离技术 , 是对传统 分离技术的一次革命 。 膜分离技术在医药生产和医 疗应用中具有无可比拟的优势 , 它在提高医药产品 质量的前提下降低了成本 ; 伴随膜分离技术而出现 的人工肾和人工肺等 , 在治疗某些肾病和呼吸疾病 上取得了前所未有的突破 。 随着新型膜材料的不断 开发 、 膜分离过程研究的深入以及膜组件和膜设备 的不断改进 , 膜分离技术在医药生产和医疗中所扮 演的角色将越来越重要 。781第 26卷第 2期 薛

33、冠等 :膜分离技术在医药医疗中的研究和应用 8 18 化 学 工 业 与 工 程 18 GHOSH R. Bioseparation using 2009 年 3 月 supported membrane 参考文献 : 1 谢秀琼 . 现代中药制剂新技术 M. 北京 : 化学工业出 chromatography J . Journal of Membrane Science , 2001 , 192 (12 : 243 - 247. 19 BRITES A A M , MORAO A , CARDOSO J P. Isolation of antibiotics from industrial

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