第三节 衰老体细胞突变学说

1、第三节体细胞突变学说 动物细胞核中的染色体都有固定的数目和形状。人类体细胞中共有10万个基因，平均长度115 kb，足以编码15×10。蛋白质，但实际上编码蛋白质的结构基因不过5万10万个，仅占总基因组的23，这些基因分布在23对(46个)染色体上。所谓体细胞突变，主要是指这些染色体的形状或数量发生了改变。研究发现，随着生物体年龄增大，体细胞发生突变的比率也逐渐增加。因此，有些学者把衰老过程中的一些变化归结于体细胞突变。 突变与变异是两个不同的概念。变异(variation)一般是指物种在漫长的自然选择压力下；由于“适者生存”原则而使遗传基因在生物个体之间或各代之间存在的种种差异。突

2、变(mutation)又称DNA损伤(DNA damage)，是指个别脱氧核糖核苷酸甚至DNA片段自发性或在某些诱变剂的作用下，发生了构成、复制或表型功能上的可遗传性异常改变。携带突变基因的细胞或个体，称为突变体(mutant)，没有发生基因突变的细胞或个体称为野生型(wild type)。自然条件下，突变频率较低，而且大多对生物有害。遗传物质的突变主要有两种类型，即基因位点内部核苷酸的变化，以及染色体数目和结构的变化，前者称为基因突变，后者称为染色体畸变。 一、基因突变 从遗传学的角度看，基因是生物的遗传物质，是遗传的基本单位。从分子生物学的角度看，基因是负载特定遗传信息的DNA分子片段，有

3、的生物基因为RNA。基因突变(gene muta-tion)亦称点突变(point mutation)，是指基因中核苷酸序列上的碱基在种类、数量或排列顺序等方面发生了改变，此时染色体损伤小于02 ILm，染色体核型往往无异常，光镜下不能直接观察到遗传物质的改变，须依靠现代分子生物学技术对后代细胞生理、生化、结构等表型变化判断突变的发生；如果点突变发生在基因编码区，可导致氨基酸改变。基因突变可发生在个体发育的任何阶段，以及体细胞或生殖细胞周期的任何分期，如果发生在体细胞中，遗传物质的改变只能在体细胞中传递，而不能遗传给下一代生物体；而生殖细胞的基因突变则可直接遗传给子代个体。构成DNA的碱基共有

4、四种：腺嘌呤A、鸟嘌呤G、胞嘧啶c、胸腺嘧啶T。从DNA碱基顺序改变来看，基因突变一般可分为碱基置换、移码突变、整码突变3种。 (一)碱基置换碱基置换(base substitution)是指一个碱基被另一碱基取代而造成的突变。其形成过程同源染色体同时进入一个子细胞核，导致一个子细胞内染色体增多而另一子细胞内染色体减少。如果不分离发生在减数分裂，所形成的异常配子与正常配子结合后，合子细胞中某染色?体就会表现为三体性或单体性，由此分裂出的全身细胞都具有这种异常核型。 (2)染色体丢失(chromosome loss)：如果细胞有丝分裂后期延迟，某条染色单体未能与其他染色体一起移人子细胞并随后丢失

5、，导致子细胞核中缺少一条染色体。如果这种异常细胞能够存活并继续分裂，将形成异常细胞系；同时并存染色体组成正常和异常细胞系的个体称为嵌合体(mosaic)。 (二)染色体结构异常 染色体结构上的变化可以分为染色体内畸变和染色体间畸变两类。染色体内畸变只涉及一条染色体上的变化，主要有缺失、重复、倒位、易位4种情况。染色体间畸变主要是指非同源染色体间的易位。 1缺失(deletion)指染色体片段丢失。由于其上面遗传基因也随之丢失，因此往往造成生物个体多发缺陷，严重时可以导致死亡。如果染色体一处断裂，无着丝粒的一端常丢失，称为末端缺失。如果一条染色体发生两处断裂，两断裂点之间的片段丢失，称为中间缺失

6、(inter-sititial deletion)；如果丢失的是两侧末端，中间片段的两个断端可以彼此重新连接成一个环，称为环状染色体(ring chromosome)。 2重复(duplication) 是指一条染色单体的断片接到同源染色体的另一条单体相应部位上，结果造成另一条染色体上出现两个重复片段；如果发生在减数分裂过程中，可造成全身性的重复与缺失。染色体重复包括顺接重复和反接重复。除相互易位外，插人也是导致重复的主要原因。 3倒位(inversion) 是指一条染色体发生两处断裂，两断裂点之间的片段旋转180后再与两断端重新连接起来，造成染色体内基因顺序颠倒、重排。如果倒位发生在染色体的

7、一条臂内，称为臂内倒位(paracentric inversion)；如果两处断裂分别发生在长臂和短臂，则称为臂间倒位(pericentric inversion)。倒位没有涉及染色体物质增减，一般不会出现明显的表型效应，但有时也会导致生物产生不良性状，甚至形成生殖隔离，产生新族群或变种。 4易位(translocation) 是指从某条染色体上断裂下来的DNA片断连接到另一条染色体上，它可以发生在两条同源染色体之间，也可以发生在异源染色体之间。 (1)根据染色体片段有无改变分为不平衡易位和平衡易位。 不平衡易位(unbalanced translocation)。在易位发生过程中，如果出现染

8、色体点缺失、基因断裂损伤或位置效应，由此产生表型异常，称为不平衡易位。 平衡易位(balanced translocation)。如果易位仅有位置改变，没有可见的染色体片段增减，称为平衡易位。 (2)根据复杂程度分为单向易位、相互易位及复杂易位。 单向易位。如果两条染色体各出现一个DNA断裂片断，结果只有一个片断连接到另一条染色体上，则称为单向易位，又名单方易位或转位(transposition)。 相互易位。如果两条染色体发生断裂后，相互交换无着丝粒的DNA断片，形成两条新的染色体，称为相互易位(reciprocal translocation)。相互易位比较常见，在各号染色体间都可发生，新

9、生儿发生率为121000。一般而言，纯合体不影响个体生活力，杂合体往往出现致死效应。 相互易位存在两种特殊形式：等臂染色体和双着丝粒染色体。正常细胞同源染色体分离时，着丝粒应是纵向分开，如果两条同源染色体发生着丝粒融合(centfic fusion)，或者染色体断裂发生在着丝粒区，使着丝粒横断分开，将会出现短臂与短臂连接或者长臂与长臂连接，形成等臂染色体。罗伯逊易位(Robertsonian translocation)系两条近端着丝粒染色体在着丝粒附近断裂后形成的相互易位，其中一条染色体较大，具有两个着丝粒和两条长臂，几乎含有全部遗传物质，称为双着丝粒染色体；而另一条染色体较小，没有着丝粒，

10、只有两条几乎全由异染色质组成的短臂，其存在与否不引起表型改变。 复杂易位：如果两条染色体发生3处以上断裂，并进行DNA断片交换重接，则称为复杂易位。 三、基因重组与基因组突变 基因重组与基因组突变也可以导致生物遗传变异。正常情况下，同源染色体在细胞减数分裂过程中可以进行自由组合和连锁互换，称为基因重组(genetic recombination)，从而形成生物多样，对生物进化具有十分重要的意义。但在病理条件下，非同源染色体之间的非等位基因也能发生组合与互换，实现基因重组，产生新的基因型，称为基因组突变(genomic mutation)。 (一)细胞突变的原因 1细胞突变的内因 主要是。DNA

11、分子复制过程中，基因内部核苷酸的种类、数量或排列顺序局部发生自发性变化，从而改变了遗传信息。 2细胞突变的外因 有物理因素、化学因素和生物因素。 (1)物理因素：例如温度、激光、电子流、超声波以及各种射线等，它们通过电离辐射效应或者激发基因内部分子链断裂引起突变。 (2)化学因素：例如碱基类似物、烷化剂、亚硝酸等，它们可以竞争性取代正常碱基，造成碱基置换；或者与染色体上的碱基共价结合，形成不稳定的化合物；或者对碱基产生氧化作用，破坏碱基的结构，从而导致DNA链断裂，引起突变。还有一些化学物质通过抑制纺锤体，影响与DNA合成和复制有关的酶系统干扰有丝分裂过程。 (3)生物因素：某些病毒、噬菌体、

12、细菌等。 (二)体细胞突变学说 早在20世纪60年代，Failla G就曾多次撰文强调，长期接受射线照射将会引起体细胞改变，从而导致寿命缩短；人体细胞体外培养研究发现，非恶性转化细胞的寿命都很有限，它们在传代过程中遗传学异常率逐渐增高，而有丝分裂能力逐渐下降，提示体细胞突变是衰老的起因，因此有人提出了衰老的体细胞突变学说(somatic mutation theory)。该学说认为，细胞中的遗传物质(核糖核酸和脱氧核糖核酸)具有自我复制及指导蛋白质合成的能力。如果体细胞中的某些遗传物质发生自发突变，或者在物理、化学、生物因素的作用下出现诱发突变，引起染色体或基因损伤，DNA自身复制过程产生误差，致使蛋白合成障碍；当突变积累到一定程度，导致后代细胞形态改变、功能失调，甚至发生细胞死亡，从而表现出整体衰老。 支持该学说的证据有：老年人染色体畸变率较高；x线照射可以导致年轻哺乳动物出现衰老症状，这与个体正常衰老非常相似；1971年Curtis和Miller研究发现，短寿品系小鼠再生肝分裂细胞的染色体畸变率高于长寿品系。然而，也有一些事实不支持衰老的体细胞突变学说。例如：现代分子生物学证明基因自发 突变率很低，平均每一核苷酸每一世代为10-1010-9，即每世代10亿个核苷酸有一次突变，如此低的突变率不