β-氨基丙酸的合成与应用

1、-氨基丙酸的合成与应用氨基酸和生物资源2005,27(1):5255AminoAc池&ticResourcesp一氨基丙酸的合成与应用罗积杏,薛建萍,沈寅初(上海市农药研究所,上海200032)摘要:介绍了B一氨基丙酸的合成方法,并对其应用及市场前景作了进一步的分析.关键词:B一氨基丙酸;合成;应用中图分类号:TQ033.7文献标识码:A文章编号:10068376(2005)01005204B一氨基丙酸,即3一氨基丙酸,又称B一丙氨酸,(Balanine),其纯品为白色棱形结晶,熔点200,相对密度1.437,溶解于水,微溶于甲醇和乙醇,不溶于乙醚和丙酮,它羧基的pK值为3.6

2、,氨基的PK2值为lO.19,等电点p,为6.9.B一氨基丙酸是一种多用途有机原料,可用于合成泛酸和泛酸钙,肌肽,帕米膦酸钠,巴柳氮等,在医药,饲料,食品等领域应用广泛.获取B一氨基丙酸的途径,可由丝胶,明胶,玉米蛋白等物质水解,精制而得,但原料来源有限,成本高,目前工业上主要通过化学方法生产,也有文献报道通过生物催化方法合成B一氨基丙酸.现就B一氨基丙酸的合成与应用的进展作一概述.1B一氨基丙酸的合成根据初始原料的不同,将国内外文献报道合成B一氨基丙酸的方法归纳如下:1.1丙烯酸法在较高的温度和压力条件下,丙烯酸,丙烯酸酯或丙烯酸盐与氨水氨化反应,可以得到B一氨基丙酸产物,丙烯酸的氨化反应的

3、过程如下:CHCOOH+NI-I3I2N一一COOH其副反应为:C=CHCOOH+I2NC一C一COOH;=一c一cI2一cooHFINCI2一CI2一COOH其平衡反应为:CH2一cH2一c00HHN.+NH3H2NCH2一COOHCH2一CH2一COOH收稿日期:20041018作者简介:罗积杏,男(1974一)硕士,从事生物催化和生化分离的研究Poppelsdorf等报道丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯与氨水反应,在127C和75psig的高压条件下,反应17h,产率为34%38%,晶体纯度达96%98%.Babcock等研究了不同条件下丙烯酸甲酯与氨水反应,在160180C和1200psig的高

4、压条件下,反应8h,最好结果产率为7l%.陆乃宸等则研究了丙烯酸的氨化反应,他们推导出了反应的动力学模型,并求出了模型参数,反应的单程收率约为30%50%.通过控制反应条件或采用其他一些措施,在丙烯酸的氨化反应中产品的最终收率可达9o%,纯度达95%以上.该合成方法由于工艺简单,收率高,是较理想的工业化方法.1.2丙烯腈法以丙烯腈为底物合成B一氨基丙酸有两类方法,即直接氨化法和氨化水解法,直接氨化法是丙烯腈与氨水直接氨化一步反应合成B一氨基丙酸,反应式如下:CH一一CN+NI-I3塑:坚N一一一COOHCarlson等报道不同条件丙烯腈与氨水反应一步法合成B一氨基丙酸,150C下反应8h,B一

5、氨基丙酸产率为13.2%37.5%.氨化水解法,反应分两步进行,首先丙烯腈与氨水氨化反应生成B一氨基丙腈,然后酸性或碱性条件下水解B一氨基丙腈为B一氨基丙酸,反应式如下:cHcNN一一一CN水解.I2NCI2一C一COOHBuc等报道通过该方法合成B一氨基丙酸,第一步反应产率39%,第二步反应,浓盐酸水解,B一氨基丙酸产率90%94%.在丙烯腈氨化反应过程中存在的副反应如下:罗积杏等:B一氨基丙酸的合成与应用?53?CH2=CHCN+CH2=CHCN:I-INNH3/OH,ca,CN_c一c一CN由于该副反应的存在,反应收率一般不高,且由于水解过程生成大量无机盐,产品提纯较为困难,产品纯度不高

6、,目前国内厂家大都采用丙烯腈氨化水解法生产B一氨基丙酸.1.3B一氨基丙腈法以p一氨基丙腈为底物,氰基水解一步合成p一氨基丙酸,根据催化剂的不同有:酸水解方法,碱水解方法,以及酶催化水解法.反应通式如下:N一一一竖N一一m,一COOH+NH3Carlson等r报道B一氨基丙腈在氨水中的水解反应,在200%下反应4h,B一氨基丙酸产率约20%.F0rd等研究了B一氨基丙腈在氢氧化钡中的水解,在25%一50%的氢氧化钡中,9O一95C下反应2030min,B一氨基丙酸产率88%一92%.及川利洋等训报道利用产有机腈降解酶的微生物催化p一氨基丙腈水解合成p一氨基丙酸,微生物Alcaligenessp

7、.OMTMY14,AchromobacterXO'OSSIF012668,pseodonocardiathermophilaATCC19285,AminobacteraminobranceATCC23314能够催化B一氨基丙腈水解,其中微生物Alcaligenessp.OMTMY14催化效果最佳,在缓冲液中3Oc【=下,该微生物游离细胞催化1.O%的B一氨基丙腈水解反应1h,p一氨基丙酸浓度达47mmol?L.在实际生产中大都用液碱(氢氧化钠或氢氧化钾)来水解B一氨基丙腈,然后酸中和,此法的特点是反应产率较高,缺点是产生大量盐,国内有一些厂家以该法生产B一氨基丙酸.1.4B一氨基丙醇法

8、即在氧化剂的作用下将B一氨基丙醇转化为p一氨基丙酸,其反应式如下:Nccc一伽氧旦Nl'一cH,一cH,一COOH藤井保等人1¨利用含铜催化剂在碱液中高温(100C一210C)和高压(550kg/cm)条件下催化B一氨基丙醇氧化,反应收率高,副反应少,极少甚至没有副产物亚甲基二丙酸(IDPA)生成,底物转化率可达99%,选择性达90%.田腕新一郎等人n报道利用微生物如MicroCOCClIlysodeikticusATCC一4698,MicrococcusluicusATCC一12698,CorynebacteriumglutamicumATCC一21253等转化B一氨基丙醇

9、合成p一氨基丙酸,30C下反应30h,产物浓度可达4.0mg?mL.1.5琥珀酰亚胺法琥珀酰亚胺在碱性氯酸钠溶液(次氯酸钠,氢氧化钠及碳酸钠的混合液)中发生降解反应(霍氏反应),生成p一氨基丙酸,其反应式如下:H2N.CH-CH2-COOHHI-I2N-Ctt2-CH2-CONa?-国内的天津生物化学制药厂曾研究过此法,由于产生大量盐,产品纯化复杂,且收率不高约50%(以琥珀酰亚胺计)左右,故未能工业化.1.6亚氨基二丙酸法亚氨基二丙酸,亚硫基二丙酸,双乳酸也报道被用来合成B一氨基丙酸,以亚氨基二丙酸(IDPA)为底物与氨水反应合成B一氨基丙酸的反应式如下:.cH2一cH2一cOOHNH3+2

10、H2NcH2一cH2一cO0HCH2一CH2一COOHPaden等人报道亚氨基二丙酸与氨水反应,200C下反应4h,B一氨基丙酸产率为13.5%,而125oC下反应4h,产率仅为5%.Kirk等人¨报道亚氨基二丙酸与氨水反应合成B一氨基丙酸,200C下反应4h,产率30.4%,以双乳酸为底物时产率29.7%,以亚硫基二丙酸为底物时产率28%.1.7其他合成方法Kirk等人¨副报道以乙烯氰醇为底物合成B一氨基丙酸,在高压釜中乙烯氰醇与氨水反应,在197oC下反应4h,B一氨基丙酸产率30%.Poppelsdorf等人将乙烯氰醇和氨水在190C,250psig的高压条件下反应8

11、h,B一氨基丙酸产率约39%.Kirk等人¨副报道以双氰乙基胺为底物合成B一氨基丙酸,200oC下双氰乙基胺与氨水反应4h,产率为24%.2B一氨基丙酸的应用2.1合成泛酸和泛酸钙p一氨基丙酸主要应用于合成泛酸和泛酸钙,泛酸又被称为维生素B,有时被称为维生素B,也称遍多酸,化学名称为N一(2,4一二羟基一3,3一二甲基丁酰)一B一氨基丙酸,它是辅酶A的组成部分,其生物活性是:帮助细胞的形成,维持正常发育和中枢神经系统的发育;参与蛋白质,脂肪,糖在体内的新陈./.一一HH?54?氨基酸和生物资源H.一cHz一CH3cH.HO-HNCH2CH2COO"2c一广洲l(=a2Lcl

12、3j:cc.一H一:H水亚磷酸,三氯化磷在无水氯苯或无溶剂下加热反应,经水解,醇沉淀得到帕米膦酸,(2)氢氧化钠溶液中和得到无水帕米膦酸钠,(3)水重结晶得到终产品,帕米膦酸钠的结构如下.Po3HNH2N-CH2CH厂一0H'5H20PO3HNa2.4合成巴柳氮巴柳氮(Balsalazide),即水杨酸偶氮苯甲酰一B一氨基丙酸,其二钠盐称为巴柳氮钠,是英国Biorex公司研制的一种新型非特异性抗炎药物,应用于治疗溃疡性结肠炎,直肠炎及克罗思氏病,1997年11月在英国首次上市,商品名Colazzide,是目前较为理想的抗结肠炎药物.巴柳氮钠是国家E类新药,是国家鼓励发展的医药产品.以B

13、一氨基丙酸为初始原料合成巴柳氮的工艺路线2引:(1)B一氨基丙酸与对硝基苯甲酰氯氨化反应,(2)产物氢化生成对氨基苯甲酰一B一氨基丙酸,(3)然后重氮化,(4)生产的产物与水杨酸偶合,最后得到产品,巴柳氮的结构式如下.HooCLOHN=NCONHCH2CH,coon,=/=/2.5其他应用B一氨基丙酸还被用于电镀,也用于微生物和生物化学等研究.它本身也可用作铅中毒解毒剂,还可以用于合成甜味剂等.3结语如前所述B一氨基丙酸用途较广,特别在饲料,医药等行业需求量大.我国对B一氨基丙酸及其相关产品的消费量大,目前国内已有多家单位生产B一氨基丙酸,包括湖北仙隆化工股份有限公司,浙江鑫富生化股份有限公司

14、,湖北富驰化工医药股份有限公司,湖州尤夫企业集团,上海第四制药厂,但产品满足不了市场需求,B氨基丙酸应用前景广阔.虽然文献报道合成B一氨基丙酸方法不少,但目前工业化方法主要为丙烯酸氨化法,丙烯腈氨化水解法及B一氨基丙腈水解法,国内工业生产主要采用的是丙烯腈氨化水解法,这些方法大多需要强碱强酸,高温,高压等条件,而且产物纯化烦琐,存在环境污染问题.因此有必要加强B一氨基丙酸的生产工艺的开发与改造研究.参考文献1Poppelsdorf,F.;Lemon,R.C.ImprovedsynthesesofbalanineJ,J.Org.Chem,1961,26,262263罗积杏等:p一氨基丙酸的合成与

15、应用?55?2Babcock,J.S.H.;Baker,B.R.SynthesisofbetaalanineP,US2,376,334,May.22,19453陆乃宸吴烈钧张克城等,丙烯酸氨化生产b一氨基丙酸的反应动力学和工艺过程的模拟(I)丙烯酸与氨水反应的动力学J,化学反应工程与工艺,1996,12(2):1441504张克城陆乃宸徐惠玲,丙烯酸氨化生产B一氨基丙酸的反应动力学和工艺过程的模拟()过程模拟J,化学反应工程与工艺,1996,12(2):152160rlsor,G.H.;HotehkiSS,C.N.Preparationofbeta一.,JUS2,377,401,June.14

16、,19476Buc,S.R.;Ford,J.H.;Wise,E.C.Animprovedsyn-thesisofbalanineJ,J.Am.Chem.Soe,1945,67:92937Carlson,G.H.PreparationofbetaalanineP,US2,336,067,Dec.7,19438Ford,J.H.ThealkalinehydrolysisofbaminopropionitrileJ,J.Am.Chem.Soe.,1945,67:8768779及Jnl;+J洋松蕖泰子坂口昭夫,微生物l:土7,卜颊及,圭允c土有械酸颊裂造法P,日本国公阴静辗,特公特平1042885,1

17、998年2月17日1O及川利洋松蕖泰子坂口昭夫,微生物l二上为b一7,二,/裂造法P,日本国公朗静辗,特公特平1042886,1998年2月17日11藤井保高屋敷和弘高崎藏司,b一7,二,/墟裂造方法P,日本国公明静辗,特公特平9151168,1997年6月10日12田腑新一郎荻原尚樽川仁等,37,三/,一17o口才二/酸裂造方法P,日本国公朗静辗,昭62100295,1987年5月9日13Paden,J.H.PreparationofbetaalanineP,US2,414,389,Jan.14,194714Kirk,P.M.PreparationofbetaalanineP,US2,416

18、,630,Feb.25,194715Kirk,P.M.;Paden,J.H.PreparationofbalanineP,US2,364,538,Dec.5,194416Kirk,P.M.PreparationofhIalineP,USPatent2,334,163,Nov.16,194317周糯玉王志峰,d一泛酸钙的用途,市场与生产J,现代化工,1999,19(03):424318李立长,D一泛酸钙的合成技术及应用J,湖北化工,2002.2:303l19Skobk,T.I.;Markin,A.Y.;Zaborina,T.G.;etalMethodforpreparationofeamosineP.RU2030422.Mar.10.199520方阅归成,帕米膦酸钠的药理研究及临床应用进展J,中国药房,2002,13(12),75775