046特发性肺纤维化治疗现状与进展(一)

1、046 特发性肺纤维化治疗现状与进展(一)摘要 :特发性肺纤维化是一种原因不明、病死率较高的疾病。目前尚无很有效的治疗措施。本文从细胞因子拮抗剂和抗纤维化制剂两方面概述了近年来该病治疗的研究进展。特发性肺纤维化 （idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF）是一种原因不明、 以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，发病率约为 5/10 万，近年来有增高趋势。统计资料显示其 5 年生存率低于 50%，现有的治疗手段并没有使患者的生存率有所改善。因此对现有治疗方法进行回顾与总结， 积极探索新的治疗途径已成为 IPF治疗亟待解决的问题。1 治疗现状目前 I

2、PF的治疗仍以糖皮质激素和免疫抑制剂药物为主。 激素能够抑制炎症及免疫过程， 对肺泡炎为主要的病变的 IPF患者可能有效， 但在广泛间质纤维化期则失去作用。 进一步研究激素治疗 IPF的机制，发现其可减少肺泡巨噬细胞的数量并抑制其分泌白介素 1（IL-1）、肿瘤坏死因子 （TNF-）和转化生长因子 （TGF-）等细胞因子，还可下调大鼠肺成纤维细胞 TGF-1mRNA的表达并抑制其活性 1。但是，临床资料显示仅少于 30%的患者激素治疗有效 2，加之长期应用激素和 / 或免疫抑制剂存在的明显副作用， 所以对 IPF患者是否用激素作为常规治疗尚存有争议。有人主张应对所有患者进行激素或辅以免疫抑制治

3、疗，这样至少对一部分患者可达到延缓肺纤维化进展的目的。而有些学者则建议对 IPF 患者，尤其是老年患者，不宜常规用激素治疗。Izumi 等3日本 222 名 IPF 患者进行了 10 年随访，发现未经治疗的患者组的生存质量及其限与激素治疗的患者组相比并无明显差异。到目前为止，只有两项前瞻的、随机的临床研究用于评价激素和/ 或免疫抑制剂长期治疗 IPF患者的疗效，虽然联合使用强的松与硫唑嘌呤对患者的生存期及临床症状有一定的改善4，但联合使用强的松与环磷酰胺却没有观察到同样的结果5。专家们在分析了现有的临床资料后达成以下共识： 现有的治疗措施对 IPF 患者肺功能及生存期的改善作用有限或无作用。

4、当今用于治疗 IPF的药物大多存在有严重的副作用。 目前对 IPF 尚无有效的治疗方法 6。因此， IPF 的治疗仍然是临床医师面临的一个严峻的课题。2 治疗进展治疗上的突破总是伴随着发病机制的阐明。近年来对 IPF的发病机制研究有了较大的进展。目前认为，由肺常驻细胞及浸润的炎性细胞释放的多肽介质或细胞因子刺激肺成纤维细胞增殖，胶原等细胞外基质（ECM）合成增多， ECM 在肺内过多的沉积导致肺泡壁及间质发生纤维化。因此，抗细胞因子生物学作用的细胞因子拮抗剂及阻止肺成纤维细胞增殖及过度分泌胶原的抗纤维化药物在理论上可干预肺纤维化的形成和发展，成为当今研究肺纤维化治疗的两大热点。2.1 细胞因子

5、拮抗剂多种细胞因子参与肺纤维化的形成，主要有 TNF-、TNF-、血小板源生长因子（PDGF），胰岛素样生长因子（IGF-1）、IL-1和 IL-8 等，这些细胞因子形成一个复杂而多变的网络，促使肺纤维化的形成。我们在体外观察到的细胞因子的功能并不完全等同于它们在体内所发挥的生物学作用，不同的靶细胞表型对细胞因子的反应也不尽相同。因此，为指导用于临床的细胞因子拮抗剂的研究与开发。Coker等 7提出一个筛选关键性致纤维化细胞因子的标准： 该细胞因子应能刺激成纤维细胞增殖或产生胶原； 该细胞因子在纤维化患者的肺内基因表达和蛋白产量均增高； 该细胞因子抑制剂能减轻肺纤维化动物模型的纤维化程度。目前

6、，完全符合以上3 个条件的细胞因子只有 TNF-和 TNF-，它们的拮抗剂可以是其相应的抗体、 受体抗体和可溶性受体等制剂。国外已将 TNF-单克隆抗体试用于临床治疗，对脓毒性休克 8、急性移植物抗宿主病 9及类风湿性关节炎 10等疾病有一定疗效。 由于目前使用的抗 TNF 单抗大都是鼠源性的、重复使用后已有个别患者出现了轻微的人抗鼠抗体应答（ HAMA），现在已有人通过应用手术切下的人的淋巴结或分离的人淋巴细胞建立人的抗体库，为得到人源性的 TNF 抗体提供了条件。另外，有关 TNF 受体抗体及其可溶性受体也正在研究之中。;TGF- 是迄今发现的细胞外基质沉积最强的促进剂。除了刺激成纤维细胞

7、增殖及分泌胶原外，它还能抑制胶原的降解，用TGF- 抗体治疗博莱毒素致肺纤维化大鼠也显示出较好的疗效11。目前已有TGF1-受体拮抗剂，其抗纤维化作用还有待进一步的研究。甘露糖-6-磷酸盐可与 TGF-竞争性地结合甘露糖 -6-磷酸盐受体，防止 TGF-的激活，该药目前已进入临床试验阶段，以评价其在减轻皮肤创伤瘢痕形成中的疗效。其它细胞因子如 PDGF和 IGF等，在肺纤维化实验动物模型的肺组织内也有不同程度的增高，而且表现出一定的促成纤维细胞增殖和分泌胶原的作用，但这些研究都尚处于体外实验水平， 不完全符合 Coker等指出的 3 个条件。随着对细胞因子研究的不断深入，必将会有更多的细胞因子

8、拮抗剂加入到治疗肺纤维化的行列中来。2.2 抗纤维化制剂虽然已明确一些炎症介质参与了肺泡炎及纤维化的形成。但是，作为最有效的抗炎药 -糖皮质激素似乎并没有能阻止肺泡炎向肺纤维化的发展， 其治疗失败的原因可能为 IPF患者在确诊时， 肺内病变大多已处于纤维化期，而非活动性的肺泡炎期。这为临床使用抗纤维化药物治疗 IPF提供了理论依据。秋水仙碱被认为是抗纤维化的有效药物之一，其治疗机制主要有： 可使多种酶的改变恢复正常水平，使胶原合成趋势于正常，胶原和胶原的比例也接近正常12。 抑制纤维化连接蛋白及肺泡巨噬细胞源生长因子的释放13。 一定的抗炎作用。 Peters等 14总结了 23 例 IPF患

9、者应用秋水仙碱治疗的结果， 22%患者临床表现和肺功能有了改善， 39%的患者病情稳定无发展。值得注意的是这 23 例患者中有 18 例是用过激素治疗仍进行性恶化者，所以疗效还是令人满意的。 Willam 等 15单用秋水仙碱治疗 22 例 UIP（寻常型间质性肺炎）患者，并与单用强的松治疗病情相似的22 例 UIP 患者进行了回顾性比较，结果发现两药的疗效无明显差异。但是患者对长期服用秋水仙碱表现出良好的耐受性，除轻度腹泻外，几乎没有其它副作用。鉴于以上研究的病例数较少，对秋水仙碱治疗肺纤维化的效果尚需进一步的临床观察。-干扰素（INF-）是一种具有抗纤维化作用的细胞因子。它能抑制肺成纤维细胞增殖和合成胶原，可明显抑制博莱毒素致肺纤维化大鼠的肺纤维化进展 16。其它对肺纤维化动物模型治疗有效的药物还有牛磺酸、烟酸、羟脯氨酸类似物和青毒胺等，所有这些药物都有待进行前瞻性的、随机的、长期随访的临床实验研究， 以确定它们的临床应用价值。3 治疗展望细胞因子拮抗剂及抗纤维化药物的出现，使我们在沿袭多年的传统的激素和免疫抑制剂治疗 IPF的基础上有了更多的选择余地。 虽然还有许多问题亟待解决，如抗体的人源化，药物的副作用等，但毕竟我们在最终征服 IPF的道路上有了一个良好的开端。 以后应