T波电交替与心脏猝死(全文)

1、T 波电交替与心脏猝死(全文)一、概述Framingham 前瞻性研究显示 75% 的猝死为心脏性猝死( sudden cardiac death ，SCD )，而 90% 的心脏性猝死由心律失常所致， 其中 80% 由快速心律失常(室性心动过速、心室颤动)引起。因此，寻找准确识别 猝死高危人群的检测方法是临床研究者探索的目标。现已有多种猝死高危 患者检测技术，除了反映左室收缩功能的左室射血分数( left ventricular ejection fraction, LVEF)和反映自主神经功能的心率变异性(heart ratevariability ， HRV )、心率震荡( heart

2、rate turbulence ， HRT )、心率 减速力(decelerati on capacity of rate , DC )外，还有各种除极与复极 异常的心电易损指标，包括 QRS 碎裂波( Fragmented QRS complex ， fQRS) 、QTc 延长、 T 波峰末间( Tpeak-Tend interval ， Tp-Te )延长、 T 波电交替 (T-wave alternans ， TWA )。在各种心电易损指标预警 SCD 方法中， TWA 检测是公认的 SCD 最强预警方法之一 1 。TWA是指窦性心律时心电图上 ST段或T波形态及振幅在相邻心搏间出现规律

3、的交替变化。可见于急性心肌缺血(如急性心肌梗死和变异性心 绞痛等)、心肌病、心力衰竭、长 QT 综合征、药物以及严重电解质紊乱 等2,3 。1909 年 Hering4 首次报道在心电图上发现了电交替现象。 1950 年 Hellerstein 和 Liebow5 首次提出电交替与心律失常的发生存在潜在 的联系，但因心电图上肉眼可见 T 波电交替发生率太低，数十年来一直未 受到重视。直到 1988 年， Smith6 等应用频谱分析的方法检测出体表心 电图上肉眼所不能分辨的、微伏级的 T 波电交替，提高了 TWA 检出的敏 感性和可靠性。 2002 年 Nearing 和 Verrier7 在

4、动态心电图分析系统中 应用时域分析原理检测微伏级 TWA （MTWA ），对 T 波进行动态的时域 定量分析，进一步提高了 MTWA 的临床应用价值。近年来，大量研究证 实 MTWA 与恶性室性心律失常、心源性猝死之间有着极为密切的联系， 其预测准确率至少等同、甚至优于经典的心内电生理检查 8 。二、T 波电交替的发生机制TWA 的产生机制尚未完全清楚，目前认为主要与细胞电生理基础、 离子基础和神经机制 3 方面有关。（一）T 波电交替的细胞电生理基础心肌复极时，中层心肌 M 细胞与其两侧的心内膜和心外膜心肌细胞 层之间存在复极差异。心外膜心肌细胞层最先进入快速复极期（ 3 期）， 它与中层心

5、肌间产生的电流（ M-Epi ）即 T 波的起始部分，随后心内膜心 肌细胞层开始进入快速复极期， 与中层心肌间也产生一个电流 （ Endo-M ）， 并与 M-Epi 方向相反。复极初 M-Epi 幅度大于 Endo-M 幅度，形成 T 波 的上升支，且心外膜心肌的复极终点与 T 波顶点（ Tpeak ）相对应；当心 内膜心肌复极时， Endo-M 的幅度逐渐增大并超过 M-Epi 的幅度，从而形成了 T 波的下降支； M 细胞最晚复极，复极的时间也最长，其复极终点与 T 波终点（ Tend ）相对应。因此时 Tpeak Tend 时间主要代表心外膜 与中层心肌复极时间的差异。这种不同心肌复极

6、时间的差异即为跨心室壁 复极离散度（ transmural dispersion of repolarization，TDR）9 。心电图上 T 波的形态在很大程度上取决于整个动作电位时程（ action potential duration ，APD ）中三层心肌复极时间的差异，特别是 M-Epi 和 Endo-M 两个电流的关系。在某些情况下（如超过一定阈值的快速固 定频率或心肌出现病理改变）每搏的复极时间并不完全相等，而是呈长、 短交替，总有一部分复极时间较长的心肌不能再次除极或完全除极，它们 休息一个心动周期后才能恢复正常应激性，表现为 APD 的逐搏交替变化 和心电图上相邻心搏的电交

7、替。这种复极交替在中层（ M ）细胞中表现得 最为突出，因此在跨室壁三层心肌复极离散形成 T 波的基础上，出现了内、 中、外三层心肌复极交替的不均一性，影响到 M-Epi 和 Endo-M 两个电 流之间的净效应并形成心电图上的 TWA 。研究还发现，不同部位的心肌细胞复极交替有两种变化形式：一种为 协调性交替，不同部位心肌细胞的复极时间的变化趋势是一致的，即呈同 向性，表现为动作电位都延长或都缩短；另一种为非协调性交替，不同部 位的心肌细胞的复极时间的变化趋势不一致或者相反，即呈异向性，表现 为动作电位有的延长，有的缩短。 Pastore 等 10 研究指出， TWA 的形成 主要是由于心肌

8、细胞复极时先出现协调性交替，随后又出现非协调性交 替。多种生理及病理因素可诱发非协调性交替，如心率增快、室性早搏、心肌缺血、再灌注、交感兴奋、精神压力增大等。当相邻心肌细胞间出现 非协调性电交替时，心肌复极离散性增加，相邻心肌细胞间形成传导阻滞 和折返，易导致恶性心律失常的发生 2 。（二）T 波电交替产生的离子基础心室复极过程中存在复杂的离子流跨膜运动。其中，细胞内游离钙离 子（ Ca2+i ）是产生 TWA 的核心。 Ca2+i 有自身调节功能并维持一种 稳态，它的变化（即钙瞬变）会同时影响到 APD 、兴奋收缩耦联、心肌内 激动的传导以及心肌细胞间连接等。当心率增快时，舒张期缩短，心肌细

9、 胞复极不全， Ca2+i 不能完成其循环，扰乱了 Ca2+i 的稳态并发生钙 瞬变，钙瞬变值整复性的变化可导致 APD 交替，即为 TWA 形成的基础。 Pruvot 等11 的研究采用豚鼠离体灌流心脏同步记录心外膜APD 、心电图和胞内钙， 结果 TWA 与 APD 交替一致， APD 交替与胞内钙交替一致， 并发现胞内钙循环与 APD 交替的滞后相关， 即当刺激频率减慢时 APD 仍 保持快频率刺激时较短的状态。 Guo 等12 采用左室肥厚（ LVH ）兔楔 形心肌灌流，同步观察心内膜、心外膜APD 、心电图和钙激活氯电流 I（ CL-ca ） ，结果显示心内膜、心外膜 APD 呈非一

10、致性交替改变， TWA 与 APD 交替一致，并发现 LVH 兔心肌细胞 I（ CL-ca ）密度明显高于非 LVH 兔心肌细胞， I（ CL-ca ）阻滞剂 Ryanodine 可抑制心内膜和心外膜 APD 的交替改变。 Walker 等13 的研究提示交替滞后源于细胞内钙循环量的增加，而不是细胞膜钙电流的变化。除此之外，K 通道在心肌不同部位的敏感性差异、 心肌细胞内 ATP 的代谢障碍、 心肌细胞膜上连接蛋白的 表达异常以及心肌细胞间的失偶联 ( uncoupling )都可能引起复极离散的 增大，参与电交替的形成。(3) T 波电交替的神经机制交感及副交感神经系统对 TWA 的发生产生

11、重要影响。交感神经活性 增强使儿茶酚胺增多， 通过“交感风暴”引起细胞内钙水平变化、 心率增快， 随之心动周期的舒张期( diastoli interval ，DI )会相应缩短，在一定范围 内，动作电位时限与前面一次心搏的 DI 呈线性相关，当心率超过一定范 围时，动作电位的时限不随着 DI 的缩短而缩短，而是出现心肌细胞动作 电位复极的交替，其表现在心电图上就是 TWA。Rosenbaum 等14研究 发现， 心率增快可导致相邻心肌细胞间 DI 的空间差异和各个心搏 DI 的不 均一性，是心肌细胞间产生复极非协调性交替的基础，这种非协调交替现 象在不同的病理环境下具有极其强烈的“致心律失常

12、性”。 Kovach 等15 在犬的冠状动脉闭塞前及闭塞时激怒犬也可诱发 TWA ，并可被静脉给予 美托洛尔所抑制。 Klingen-heben等16 对有恶性心律失常史的患者静脉注射B受体阻滞剂后TWA的幅值减少，少数患者 TWA转为阴性，说明交 感神经活动对 TWA 的发生起一定作用。三、T波电交替的检测方法一）频域法在运动平板试验中经标准胸前导联和三个正交导联记录采集心电波， 对 128 个连续心搏的 ST-T 段上进行多点同步采样，计算出每一个采样点 的电压值后进行平均计算，通过快速傅立叶转换进行频谱定量分析。频域 法规定 0.5Hz 处测量，常用参考指标还有交替率（ alternan

13、t ratio K ）， 即电交替振幅与背景噪音的标准差的比值，反映 TWA 信号与噪音的相对 关系。TWA阳性的判断指标：检测心率在 105-110次/min时，电压波 > 1.9 N，交替率3，持续2min以上2,14。（二）时域法（移动平均修正法）在运动负荷试验或 24h 动态心电图检查时记录标准胸导联检测TWA 。经抗基线漂移和信号滤波算法处理后， 自动检测并排除干扰的心搏， 将处理后的心电波形依次归入奇数组和偶数组，分别进行两组波形的渐量 中值修正，计算出两组波形的中位数，然后对两组的中位数波形再一次修 正，选择JT段作为电交替测量区，比较该段任意点上的奇数组与偶数组 中位数波

14、形的最大差值，计算机软件将每 10-15s 内最大差值的平均值作 为电交替值报告出来。此分析通过校正分割因子来控制每个纳入检测的心 搏对中位数波形变化的影响程度。 专家共识建议， 分割因子设定为 1/8 时，TWA >60 N，提示心脏性猝死和（或）心血管死亡风险显著增加；对于早期心肌梗死后伴或不伴心力衰竭的患者，TWA >47 N可预测心脏性猝 死2,17,18 , TWA值每增加20凶,心血管死亡及心脏性猝死风险分别增加 55% 和 58% 。四、T波电交替检测的影响因素TWA的发生与心率呈线性关系，在心率较快（110次/min ）时发生的 T 波电交替会出现假阳性。在低危人群

15、中检测 TWA 要求心率在 105-110 次 / 分左右为宜。在心梗、心肌病和心力衰竭等存在器质性心脏 病或者有过持续性室性心律失常病史的患者， 因其出现 TWA 的阈值下降， 在比较低的心率时也能检出有临床意义的 TWA19 。异位心搏 （如房性早 搏和室性早搏等）也可影响 TWA 的检测结果，应用时域方法检测 TWA 时，分析程序会自动去除早搏及其后边相邻的心搏，保证 TWA 检测结果 的准确性。某些药物，如钙离子拮抗剂以及B受体阻滞剂可以显著降低TWA 的幅度 20 。心肌梗死后短时间内致心律失常机制尚不稳定， 均可以 造成假阳性和假阴性的出现，现已有证据表明，心肌梗死后心肌大面积重

16、塑之后（数周甚至数月后），采集 TWA 数据进行心肌梗死后的危险分层 更为准确 21 。五、T 波电交替预测心脏猝死和恶性心律失常的临床应用大量研究已证明 TWA 在冠心病、 急性心肌梗死 21-24 、充血性心力 衰竭22,25 、扩张型心肌病 26 、肥厚型心肌病 27,28 、高血压左室肥厚29 等器质性心脏病人群中的阳性比例明显高于普通人群，同时在这些高 危人群中， TWA 阳性者发生室速、室颤等恶性心律失常的比例明显增加。Gehi 等22 荟萃 1990 年到 2004 年19 个以 TWA 作为预测心律失常 的指标的临床研究，并得出结论， TWA 阳性发生心律失常的风险比 TWA

17、阴性高出接近 4 倍，其阴性预测值 97% ，阳性预测价值为 51%。 TWA 作 为预测心律失常的指标，在具有器质性心脏病人群中恶性室性心律失常的 发生比例较普通人群大大增加。 Quan 等30 荟萃 5 个研究（其中 4个动 态心电图测得的TWA ），总收集人数为1588人，包括317例TWA阳性 和 1271 例 TWA 阴性患者。 与 TWA 阴性组比较， TWA 阳性组显示 SCD 发生率增加，危险比（ hazard ratio ， HR） 7.49 ，心脏死亡率 HR4.75 ， 和复合终点（ SCD 和严重心律失常事件） HR5.94 。该研究也表明，动态 心电图方法测得的 TW

18、A 为预测致命性心脏事件提供了精确方法。近期， Lewek J等31也应用动态心电图方法评估 T波电交替的临床价值，该研 究纳入 5000 多名患者（在运动期间以及日常活动中使用动态心电图记录 的患者），研究结果显示， TWA 的增加与出现心脏性死亡和心律失常事 件风险的增加呈正相关。（一）对急性心肌梗死的心律失常的预测急性心肌梗死后，心肌细胞出现严重缺血缺氧，钾离子外流，导致动 作电位变化，同时引起心脏自主神经功能失调， TDR 增大，心肌电活动不稳定。因此，心肌梗死患者极易发生恶性室性心律失常，而这也是患者主 要的死亡原因之一。 ABCD (The Alternans Before Car

19、dioverter Defibrillator tria1 ) 32 第一个应用 TWA 指导 ICD 治疗的研究，显示了 TWA 预测室性心律失常具有与心内电生理检测同等的预测价值。 Gold MR 等22 对 SCD-HeFT (sudden cardiac death-heart failure trial)人群的 490 例患者进行前瞻性研究，其中缺血性心肌病占 49% ， NYHA U级患者占71% , QRS波时限120ms的患者占31%，随访间期为30 个月，主要终点事件为首次发生 SCD 或持续室速 /室颤或恰当 ICD 放电。 该研究最终得出阴性结果， 即 MTWA 并不能预

20、测 SCD-HeFT 研究人群心 律失常事件的发生率或死亡率。有研究者前期观察了 105 例 AMI 患者 24 ，其中 34 例发生恶性心律失常， 71 例无恶性心律失常发生 (对照组) 。 此研究以TWA >25训为阳性标准，单独应用 MTWA预测住院期间恶性 心律失常的灵敏度为 50.00% ，特异度为 80.28% ，阳性预测值为 54.84% ， 阴性预测值为77.03%，而以MTWA >40凶为阳性指标预测 AMI患者发 生恶性心律失常的灵敏度不足 15% ，但特异度可达 98% 以上，意味着 MTWA >40 N的患者发生恶性心律失常的可能性较大。此项研究24还

21、观察了冠状动脉狭窄程度与 MTWA 以及恶性心律失常的关系，结果显示 MTWA 未随冠状动脉狭窄程度的加重而明显的增大，恶性心律失常的阳 性率也未随冠状动脉狭窄程度的加重而增高。二)对心力衰竭的心律失常的预测Yamada S充血性心力衰竭病人约有一半死于突发的室性心律失常。等33 对 215 例充血性心力衰竭患者进行了平均 2.7 年的随访，随访结果 显示 83 例（ 38.6% ）患者发生了心脏事件（心衰恶化而再次住院 n=51 或心脏性死亡 n =32 ）。而与无心脏事件的患者相比，有心脏事件的患者 具有较高的 TWA 。多因素校正后的多变量分析表明， TWA 是心脏事件的 独立预测因素，

22、其 HR 为 1.015 （95%CI ： 1.003-1.027 ， P. 0.016 ），对 评估心衰患者再住院和心脏性死亡的风险有帮助。 Baravelli 等34 亦认 为，在纽约心脏病学会（NYHA ）心功能分级为U级的充血性心力衰竭的 患者中， TWA 有较高的心律失常事件预测价值， 其敏感性 100% ，特异性 53%，阳性预测值 24%，阴性预测值 100%。一项 Meta 分析35 （19 个研究， 2608 例患者）显示， MTWA 在单变量分析中是缺血性心衰（相 对危险比 2.42）和非缺血性心衰患者（相对危险比 3.67）发生心律失常 事件的强有力预测因子。（三）对心肌

23、病的心律失常的预测心肌病有较高的室性心律失常发生率和猝死率。扩张型心肌病病人确 诊后两年内的死亡率约为 25%-50% ，死亡者中几乎一半为突发的持续性 室速室颤或猝死。如何发现心肌病病人中的高危病人，预防心脏性猝死 仍是治疗的一个主要目标， MTWA 可识别心肌病中具有发生室性心律失 常及猝死危险的高危病人 36 。 Adachi 等37 首次对 58 例扩张型心肌病 病人 MTWA 的意义进行了深入的研究， TWA 阳性组持续性室速（ sVT） 发生率及左室舒张期末内径（ LVDd ）均高于 TWA 阴性组， TWA 预测持 续性室速的敏感性 88% ，特异性 72% ，阳性预测值 77%

24、 。单因素分析表 明 LVDd 和持续性室速发生率与 TWA 相关；多元回归分析 NYHA 、 LVDd 、 FS、 QTd、 SAECG、 sVT 6 个指标，认为 MTWA 是扩张型心肌病发生持 续性室速的有意义的预测指标。 Xue SL 等38 将35 例左室射血分数保留 的心律失常性右室心肌病（ARVC ）的患者纳入一项长期随访的研究，评 估 MTWA 与电生理技术相结合对 ARVC 患者发生室速的预测价值。在该 研究中，以MTWA >23.5凶为MTWA 阳性标准，以心脏性猝死、室速、 室颤及植入埋植式心脏复律除颤器为阳性事件，结果显示， MTWA 是 ARVC 患者发生阳性事

25、件的独立预测因子，其与电生理技术相结合可提高 ARVC 患者阳性事件的预测能力。 Antunes MO 等39 采用动态心电图记 录同时进行运动试验法观察了 132 例肥厚性心肌病的 MTWA ，根据 Maron 危险因子积分法分为高危组 67 例，低危组 65 例，结果显示高危 组MTWA 水平明显高于低危组（101.40 ±75.61 vs 54.35 ±46.26凶）， 其中以TWA >53凶为阳性标准，敏感性为50.00 %，特异性为80.28 %。 研究结果显示 MTWA 是肥厚性心肌病的 SCD 主要危险因素， 对非持续性 室速（ VT）、 SCD 家族史

26、和心室间隔肥厚（> 30mm ）具有很好的预测价 值。（四）对长QT综合征（LQTS）的心律失常的预测TWA 是 APD 交替的心电图表现， 是 LQTS 室性心律失常的前兆 40Takasugi 等41 应用动态心电图记录法观察了 10 例健康志愿者和 32 例 LQTs 患者的 MTWA 阳性的患病率以及它与扭转 VT 的关系， 结果显示健 康志愿者无1例TWA >42回，有尖端扭转室速（TdP ）病史的8例（100% ） LQTS患者TWA均>42回，而无TdP病史的24例LQTS患者中只有14 例（58.3% ） TWA 达到42回。因此，以42回为截点，TWA 对L

27、QTS患 者 TdP 病史的敏感性为 100% ，特异性为 41.7% 。 30 例（ 93.8% ）患者 的胸导联（ V1-V6 ）中 TWA 水平最高，其中 V2 最常见（ 43.8% ），单导 联记录TWA >42回的比例冬63.6%，V2-V5结合记录TWA >42回为 100% 。该研究结果表明 MTWA 在 LQT 患者中比以前报道的要普遍得多， 并且与 TdP 病史密切相关，对于 LQTS 患者应监测胸导联 TWA ，有限的 导联记录可能导致 TWA 及其与 TdP 关系的低估。（五）TWA与心率变异性（HRV ）对心律失常的预测Kawasaki42 等观察了动态心电

28、图基础上的频域 TWA 和 HRV 对室 性快速心律失常的危险分层。 结果显示， 在 41 例 ICD 患者中， 14 例有至 少 1 次适当放电史， 频域、时域 TWA 、HRV（ SDNN ）和心率震荡 （HRT） 通过Holter被评估，仅频域TWA和SDNN （<111ms ）阳性，上述阳性 值在适当放电患者比无放电患者出现的更频繁。频域 TWA 阳性者比阴性 者具有更高的适当放电的危险性（ 50% vs. 16% ），危险比值比（ OR） 5.3。当频域 TWA 与 HRV 结合，其特异性（ 93% vs. 53% ， p=0.003 ） 和预测准确性（ 83% vs. 66% ， p=0.07 ）对预测适当放电患者明显优于单 独频域 TWA 阳性者。该结果表明，动态心电图基础上的频域 TWA 在探 测 ICD 患者出现快速室性心律失常高危是非常有用的。频域 TWA 结合 HRV 可提高探测室性快速