急性呼吸窘迫综合征与弥漫性肺泡损伤关系(全文)

1、急性呼吸窘迫综合征与弥漫性肺泡损伤关系(全文)RDS于1967年首次由 Ashbaugh 等1描述后，尽管为改善 ARDS预后投入了大量的研究，对ARDS病理生理认识有了实质性进步，但ARDS病死率仍在40%左右2。除了在肺保护通气策略中辅助使用肌 松剂能降低ARDS死亡率外，其他药物均显示阴性结果3,4 oKatzenstein等5于1976 年首次描述了弥漫性肺泡损伤(diffusealveolar damage ，DAD) 一词。目前 DAD 被认为是 ARDS的典型病 理特征，包括透明膜、间质水肿、细胞坏死、增生或纤维化，但ARDS和DAD间的相关性尚不清楚。 根据组织病理，ARDS分

2、为DAD-ARDS 和非DAD-ARDS o DAD-ARDS 的病因、分子机制、病理生理和药物 治疗可能不同于非 DAD-ARDS o本文主要从以下几方面探讨ARDS与DAD的关系及其临床意义：(1)符合柏林 ARDS定义的患者大约一半存在DAD ;(2)ARDS 伴DAD组织学损伤的时间顺序；(3)ARDS患者可能存在 DAD的预测因素；(4)DAD-ARDS 和非DAD-ARDS 患者是否有不同的临床结局；(5)如何早期识别存在 DAD的ARDS患者；(6)ARDS治疗策略的改变。1 符合柏林ARDS定义的患者大约一半存在DAD尽管DAD是ARDS的典型病理特征，但并不是所有符合柏林AR

3、DS定义的患者都观察到DAD，只有大约一半的患者被证实有 DAD o如一项 meta 分析发现，DAD仅出现在 48%的患者中6，而 另一项研究中有 59%的患者存在 DAD "I o另一半非 DAD-ARDS 患者 病理异质性明显，见于多种原因，如特发性肺纤维化、肺炎、肺癌、 肺泡出血、机化性肺炎、药物反应等，其中一些疾病具有明确有效的治疗方法(例如肺炎、肺栓塞等 )8,9 o DAD与ARDS的严重程度有显 著的相关性，DAD更易见于重度 ARDS，而非轻、中度 ARDSI10,11】。 其次，DAD在ARDS持续时间超过 3 d的患者中更常见10，这可能 与透明膜的形成需要 2

4、3 d有关5，而ARDS的病因对DAD发生率 没有影响10 o另外，也不是所有病理存在DAD的患者都符合 ARDS诊断标准，弥漫性间质性肺疾病、肺泡出血、心源性肺水肿、肺转移癌、药物反应、急性间质性肺炎等也可出现DAD o用DAD作为诊断标准，柏林定义诊断 ARDS敏感度高，特异度差。Guerin 等11对幵胸肺活检(open lung biopsy ， OLB)的113例患者 研究发现，柏林定义诊断ARDS的敏感度和特异度分别为 0.58(0.460.69)和0.73(0.540.88) o Thille 等口。】对712例尸检研究发现，柏林定义诊断ARDS的敏感度为89%，特异度为63%。

5、2 ARDS伴DAD患者组织损伤的时间顺序DAD是ARDS的典型病理特征，是一个动态过程和对损害的非特异反应。DAD的病理过程可分为3个阶段：急性渗出期、增殖期和纤维化期5,12，这3个阶段常重叠存在，与时间相关，而与病因无关13 <渗出阶段发生在 ARDS发病后第1周，主要表现为毛细血管充血、肺间质和肺泡水肿。透明膜作为DAD的典型特征，大约损伤 2d后出现，5 d后达到高峰14。第二阶段增殖期发生在损伤后12周，标 志细胞强烈增殖、修复，特别是U型肺泡上皮细胞和成纤维细胞沿着肺泡壁弥漫性增生、肉芽组织形成，在病程2周或3周后达到最高峰，如果肺损伤持续存在，进入纤维化期5,13 oTh

6、ille等【13】研究表明：（1）在发病第1周内，渗出性改变占主导地 位，肺纤维化罕见（4%）。在发病第3周之后，所有患者都出现了增殖 性改变，其中 2/3患者出现了纤维化。（2）在病程1周的患者中，有增殖性改变的患者（44例）ARDS持续时间比仅发生渗出性改变的患者 （38例）长5（46） d比3（24）d，P0.000 1。 （3）肺内源性与肺外 源性ARDS患者病程相似8（515）d比7（413）d，P = 0.87。经1 周病程后，肺内源性ARDS患者纤维化发生率为51%（19/37），而肺外源性为20%（8/40）（ P = 0.004 7），这可能与肺内源性ARDS直接损伤肺泡上皮

7、细胞，而肺外源性间接损伤血管内皮有关。（4）ARDS的严重程度与纤维化没有直接关系，ARDS的严重程度并不影响纤维化的发生。因此，激素、间充质干细胞、抗纤维增生药物等对炎症或/和纤维化有潜在的治疗作用，应在ARDS发病后第1周应用，可能只在早期急性渗出阶段通过减轻炎症反应而有效15，超过2周当已出现纤维化后，可能是无效，甚至有害16 o3 ARDS患者可能存在 DAD的预测因素Thille等17的尸检研究表明，ARDS持续时间3 d、重度低氧血 症、高动态驱动压及胸部影像严重程度为预测可能存在DAD的临床参数，氧合指数冬100 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）和4个象限内有弥漫

8、性实变阴影患者中，2/3存在DAD。当OLB因多种因素无法实施时，临床参数因易在床旁评估，可一定程度上帮助临床医师预测DAD存在的可能性。但近期有学者基于大量OLB数据研究【18】得出与Thille等口不同的结论。他们的研究结果表明：DAD可以增加死亡率，但通过临床参数无法预测 DAD。不过他们研究发现，有害因素（冠状动脉缺血和呼气末正压通气）影响ARDS生存者出现 DAD的概率。冠状动脉缺血与 DAD之间的关系以前从未有过报道，它可能是一种未知的潜在机制， 有待进一步研究。 上述矛盾的结果可能是研究设计上的差异所致（尸检研究和生存者 OLB） o4 DAD-ARDS 和非DAD-ARDS 患

9、者是否有不同的临床结局一项 meta 分析发现，与非DAD-ARDS 患者相比，DAD-ARDS患者死亡率显著增高 。Kao等19对101例行OLB的ARDS患者研 究发现DAD是死亡的独立危险因素。Guerin等】发现与非 DAD组相比，DAD组患者的死亡率高出10%，支持DAD对ARDS患者预后有影响。与非DAD-ARDS 患者相比，DAD-ARDS 患者氧合指数低、动态 呼吸系统顺应性下降、高气道平台压、高SOFA评分和国际标准化比值，更易死于难治性低氧血症，而非休克勿，无DAD的患者中，难治性休克是主要的死因，占55%，难治性低氧血症占5%。同时研究发现20，有DAD的患者死于难治性低

10、氧血症可能性是无DAD患者的5倍，无DAD的患者死于休克的可能性是有DAD的2倍5 如何早期识别存在 DAD的ARDS患者尽管Libby等21的meta分析表明，在 1 205例ARDS患者中， 虽然OLB是DAD诊断的金标准，因并发症致患者死亡罕见，但依然 受到诸多限制而不能广泛实施。有研究证据（动物模型及 ARDS患者）支持DAD和气道病变之间存在相关性，但DAD-ARDS 气道改变为非特异，与非DAD-ARDS 组缺乏对照研究，需要进一步研究去证实22。相对OLB，冷冻经支气管肺活检技术侵袭性小，DAD-ARDS 气道病理更易获得且安全，可在床旁快速分析，为诊断ARDS患者气道病理和发现

11、新的 DAD生物标记物和治疗靶点提供可能，但目前还没有研 究将冷冻经支气管肺活检技术应用于ARDS患者22 oDAD生物标志物应具有高准确性、可反映DAD的演变阶段、对特定的治疗有提示价值。早期研究表明23，前胶原蛋白川可能与 ARDS纤维-增殖阶段相关，但这些研究都是初步的，有待进一步研究验证。 正电子发射断层扫描诊断DAD的可能性很大，但主要问题是缺乏识别DAD特有的放射性示踪剂，有研究提示标记凋亡细胞的膜联蛋白 Ann exinV可能是一种放射性示踪剂，但凋亡并不是DAD特有，有待进一步研究24 o遗憾的是这2种方法临床上都没有达到可用来识别DAD o另外，肺部炎症是ARDS患者的常见病

12、理改变，因此区别ARDS患者肺炎与 DAD在临床和病理生理上的差异，对于生物标志物的研 究和发现新疗法具有重要意义25。把ARDS患者分为直接损伤组 （肺炎、误吸、肺挫伤等 ）和间接损伤组（肺外脓毒症、输血等 ），结果发现前者的血浆表面活性物质D、晚期糖基化终末产物受体（反映上皮细胞损伤的生物标志物）明显高于后者，而促血管生成素2、血管性血友病因子（反映内皮细胞损伤的生物标志物）明显低于后者26 o6 ARDS治疗策略的改变近10年研究发现 DAD发生率在使用肺保护策略后下降了，这提 示呼吸机相关肺损伤可使DAD增加，采用肺保护性通气策略可降低DAD发生率4,10。可是，除了神经肌肉阻滞剂外，其他药物均没有改 善ARDS预后4 o DAD代表了 ARDS患者中一个特定的临床 -病理群 体，代表同质性的一种 ARDS表型，19】，DAD-ARDS 的病因、分子 机制、病理生理、药物治疗和预后可能不同于非DAD-ARDS o将来临床试验设计、生物标志物研发及针对DAD实行精准治疗、研究应集中在这类高死亡率的DAD-ARDS 患者上，这对于改善ARDS临床结局和预后有重要意义。7 总结和展望DAD 是ARDS的典型病理特征，但并不是所有ARDS患者都有DA