β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识(全文)

1、B肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识（全文）近年来发表的大型临床试验如 ASCOT 和 LIFE 研究，以及瑞典学者Lindholm 等2005年发表的荟萃分析1，对B肾上腺素能受体阻滞剂（B 阻滞剂）在降血压治疗中的疗效、以及长期使用对糖、脂代谢的影响提出 了质疑。2006年6月英国国家健康和临床优化研究所（NICE ）和英国高 血压学会（BHS）共同发布了成人高血压治疗指南的更新版（以下简 称英国指南），提出了 " B阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药 物"2,并将B阻滞剂作为第四线的降压药物， 由此在学术界引起了不同的 反响。鉴于B阻滞剂目前在高

2、血压临床治疗中应用非常广泛，而且在冠心 病、心力衰竭的治疗中占有非常重要的地位，国内众多专家对英国指南有 关B阻滞剂的修订给予了高度关注，并通过广泛讨论达成以下共识。一、从高血压的发病机制看B阻滞剂应用的合理性交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高的重要机制 之一3-5 。表现为中枢交感活性输出增加、 心脏及肾脏的去甲肾上腺素释 放增加、肌肉交感神经张力增加、 神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取减少。 交感神经系统的激活首先通过增加肾血管阻力，促进肾素释放，后者进 一步激活肾素-血管紧张素系统（RAS ）;购促进抗利尿激素分泌导致水 钠潴留；使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对

3、收缩血管物 质的敏感性增加，从而增高外周血管阻力；产生对心脏的正性变时、变 力作用从而导致心输出量增加。B阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、通过抑制过度 的神经激素和 RAS 的激活而发挥全面心血管保护作用，包括改善心肌重 构、减少心律失常、提咼心室颤动阈值，预防猝死等。因此，B阻滞剂用 于高血压的治疗有着坚实的理论基础。二、关于B阻滞剂用于治疗高血压的质疑1. 2006年英国成人高血压治疗指南关于B阻滞剂的论述2006年英国指南明确提出B阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压 治疗药物。该指南推荐：在高血压患者的初始

4、药物治疗中，对于 55 岁以 上患者，首选钙通道阻断剂（CCB）或噻嗪类利尿剂治疗，而对于 55岁 以下患者，首选 ACE抑制剂（ACEI）;如果单药治疗不满意，第二步应 采用 CCB+ACEI 或利尿剂 +ACEI 治疗； 第三步将 ACEI、 CCB 和利尿剂三 种药物联合使用; 如果三药联合治疗仍然不能控制， 考虑采用第四步治疗， 具体措施包括增加利尿剂剂量、换用其它利尿剂、B阻滞剂或a阻滞剂2。同时，英国指南工作组进行了健康经济模型分析， 五类药物的价 -效分析在 临床结果方面虽未显示出统计学差异，但B阻滞剂对卒中事件的影响与其 他降压药物相比处于明显劣势。由此，不推荐B阻滞剂作为高血

5、压的初始 治疗药物。 然而，英国指南也同时指出， 对于年轻高血压、 存在 ACEI/ARB 应用的禁忌证、交感神经系统活性明显升高或怀孕的患者，应考虑使用B 阻滞剂。指南还指出，由于既往B阻滞剂的绝大部分研究数据均来源于阿 替洛尔，而其它B阻滞剂治疗高血压的研究资料很少，所以将从阿替洛尔 得到的结论推广至所有的B阻滞剂，还存在着不确定性，因此，需要设计 良好的应用其他B阻滞剂治疗高血压的临床研究来更新目前的指南。2. B阻滞剂与糖、脂代谢B阻滞剂影响糖、脂代谢的确切机制并未被完全阐明18。既往研究显示，B阻滞剂通过阻断B 2受体抑制胰岛素分泌、促进胰高血糖素的释放、 促进糖原分解并减少肌肉组织

6、对葡萄糖的摄取，从而干扰糖、脂代谢的过 程，升高血糖、胆固醇和甘油三酯；但很多研究显示，B阻滞剂长期治疗 对基线和刺激后的血浆胰岛素的水平并无显著影响。从理论上讲，B阻滞 剂对B1受体的选择性越高，其对糖、脂代谢的影响越小，但随着用药剂量 的增大，选择性B阻滞剂仍然存在剂量依赖性的B 2受体阻断作用。三、B阻滞剂临床应用的循证医学证据英国指南对B阻滞剂治疗高血压的推荐主要基于Lindholm 等2005年发表在Lancet杂志上的荟萃分析1。该文收集了 B阻滞剂治疗高血压的 20项临床研究，结果显示，与其它降血压药物相比，B阻滞剂治疗使卒中 的相对危险性增加 16 ，使 2 型糖尿病的发病也显

7、著增加。分析此荟萃 结果，有以下几点应予以注意： 所入选的 20 项研究中 17 项为阿替洛尔 的临床研究，仅 3 项为非阿替洛尔的临床研究，部分研究（如 MRC 及 MRC-O ）为单盲研究6,7;不合理地剔除了 MAPHY研究，这是一项 包括了 3234 例患者、关于美托洛尔与利尿剂比较预防高血压患者动脉粥 样硬化的研究， 与利尿剂相比较， 美托洛尔治疗显著降低了患者的病死率、 心血管猝死及冠心病事件的发生率 8 。 对荟萃分析中 17 项阿替洛尔临 床研究的分析显示，与其它降压药物相比，阿替洛尔使卒中的相对危险性 显著增加达26 %，所有原因死亡增加 8%;由于非阿替洛尔的B阻滞剂的临床

8、试验太少，包括卒中在内的心血管终点的发生率与其它降血压药物相 比，并没有显著差别。实际上， Carlberg 等 2004 年对阿替洛尔与安慰剂 或其它降血压药物比较的荟萃分析 10 已经显示，阿替洛尔在降血压的同 时，并不能减少心血管事件的发生率和病死率，并指出阿替洛尔不应再作 为抗高血压研究的活性参照药物。 因此，从阿替洛尔临床研究得到的结论， 不能类推至其它的B阻滞剂。荟萃分析中入选的 ASCOT BPLA研究是B 阻滞剂利尿剂与 ACEI+CCB 两种治疗方案之间的比较 9。研究结束时 仅有 14.3和 8.8的患者分别接受氨氯地平或阿替洛尔单药治疗，因此 该研究并非是B阻滞剂与其它降

9、压药之间的直接比较。B阻滞剂用于治疗高血压B阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑 卒中和心力衰竭患病率。许多大规模临床治疗试验，如STOP-H、MAPHY、 UKPDS 、CAPP 、STOP-2 研究8,10,11,12,13 ，已经提供了充分的证据。 国际高血压学会组织的第一与第二轮的前瞻性 BPLTTC 荟萃分析均显示， B阻滞剂在降低血压和降低心血管危险方面与CCB或ACEI无显著差别14,15 。在 MAPHY 研究中， 对 3234 例轻中度高血压患者平均 4.2 年的 随访显示，美托洛尔与利尿剂具有相同的降压疗效，但总死亡率、心原性 死亡和心原性猝死发生在

10、美托洛尔组显著低于利尿剂组 （P 均0.05）8 。 基于B阻滞剂多年来治疗高血压的大量循证医学证据，国内、外的高血压 治疗指南均将B阻滞剂推荐作为治疗高血压的有效药物。心肌梗死后B阻滞剂的应用B阻滞剂治疗急性心肌梗死（AMI ）的临床疗效更是被大量的临床研究 所证实。来自 PAMI 、 Stent-PAMI 、 Air-PAMI 及 CADILLAC 研究的资料提示，B阻滞剂用于再灌注治疗之前可以显著降低病死率16,17。因此，各个国家或地区的指南均将B阻滞剂作为 AMI患者挽救生命的一线用药。 2004 年 ACC/AHA 指南中指出，在心肌梗死早期，如果没有禁忌证，无 论患者是否接受溶栓

11、治疗或直接 PCI，均应立即给予口服B阻滞剂（I, A）; 对于 ST 段抬高的 AMI 患者，特别是出现心动过速或高血压时，如无禁忌 证，可以迅速给予静脉B阻滞剂（II，B）。2004年ESC专家共识也给予 了同样的推荐，并指出B阻滞剂可以缩小梗死面积，减少威胁生命的心律 失常，缓解心绞痛，降低病死率（包括心原性猝死）。B阻滞剂在心肌梗死二级预防中的作用也得到公认。1998年美国心血管协作计划对包括 201 752 例心肌梗死后患者进行长达 2 年的随访发现， 应用B阻滞剂长期治疗可降低各组患者的病死率 19 o对包括3.5万例心肌 梗死后存活者的一系列大型、 长期研究进行分析发现， 在心肌

12、梗死后患者， B阻滞剂通过降低心原性死亡、心原性猝死和再发心肌梗死，可使患者的 存活率提高2025 %。对82项随机临床研究（其中31项经过长期随访） 的荟萃分析发现，长期使用B阻滞剂可以显著降低病死率和心血管事件发 生率，即使是在同时使用阿司匹林、溶栓药物及 ACEI 的情况下，获益依 然存在。深入分析这些研究可以发现阳性结果仅出现于普萘洛尔、美托洛 尔等脂溶性B阻滞剂治疗时，而水溶性B阻滞剂如阿替洛尔则未见此作用。B阻滞剂治疗心力衰竭B阻滞剂通过抑制过度激活的交感神经系统，减慢心率，抑制儿茶酚胺 的心脏毒性，在数项收缩性心力衰竭的临床试验中（包括 CIBISII 、COPERNICUS和M

13、ERIT-HF ） 20,21.22，均显示B阻滞剂的治疗可使患者的病死率降低 35%。在心肌梗死后合并轻中度左心室收缩功能受损的患 者，B阻滞剂治疗同样能够显著改善患者的长期预后。在心力衰竭治疗中， B阻滞剂与ACEI联合应用已被证明能降低心力衰竭的患病率和病死率，是慢性心力衰竭药物治疗方案中的重要组成部分。国内外的心力衰竭指南一致推荐， 对于无禁忌证的所有缺血性或非缺血 性心肌病引起的、 NYHA II-IV 级、稳定的慢性收缩性心力衰竭患者均应使 用B阻滞剂治疗（I，A ）。对AMI后左心室收缩功能受损、有或无症状的 心力衰竭患者均应长期使用B阻滞剂，以降低病死率（I, A） o预防心原

14、性猝死动物实验提示B阻滞剂预防心室颤动的作用取决于进入中枢神经系统的B阻滞剂的量，故脂溶性B阻滞剂（如比索洛尔、美托洛尔和普萘洛尔）预 防猝死的作用可能优于水溶性B阻滞剂（阿替洛尔）。而脂溶性的B阻滞剂 则已经在高血压、 AMI 和心肌梗死后二级预防、 慢性心力衰竭等大规模临 床研究中被证明能显著降低患病率和病死率。并且B阻滞剂是唯一被证明 能够降低猝死的药物，其作用是现有其他药物所不能替代的。B阻滞剂在心肌梗死和心力衰竭治疗中，对病死率的降低主要来源于对 猝死发生率的降低。Framingham 长达26年的前瞻性研究表明，心原性 猝死中 90 %与心律失常相关，而心律失常性猝死中， 80%与

15、室性快速性 心律失常相关23 o B阻滞剂抗心室颤动、降低猝死的机制包括：使心室 颤动阈值升高60 % 80 %;购阻断中枢交感神经，使外周交感神经兴奋性 减弱，迷走神经兴奋性增强；降低心率，稳定心电活动。在各种临床指南及治疗原则中都将B阻滞剂作为心原性猝死的一级和二 级预防药物。对于AMI、心力衰竭、肥厚性心肌病等猝死发生率高的患者，B阻滞剂是首选的预防心原性猝死的药物。从上述B阻滞剂在心血管领域中的广泛应用的循证医学证据可以看出， 脂溶性B阻滞剂具有全面的心血管保护作用，尤其是预防心原性猝死这一 作用是现有任何药物都不能取代的。抗高血压治疗的目标不仅是控制血压 水平，降低患者心血管事件发生

16、率和长期的病死率是降血压治疗的最终目 的，B阻滞剂（尤其是脂溶性B阻滞剂）除公认的降压作用外，在心肌梗死、 心力衰竭、猝死预防等方面的疗效已成不争事实。药物的疗效和安全性需 要经历循证医学的考验，同类药物的理化属性不同，其疗效和副作用可能 会有差异；即使同一药物不同剂型，治疗作用也有不同。单纯因为阿替洛 尔被证实无心血管保护作用而取消所有的B阻滞剂抗高血压的一线用药地 位是缺乏科学依据的。四、中国专家的共识与推荐通过对既往B阻滞剂用于高血压及其相关疾病治疗的大规模临床研究的 回顾， 对近年来临床试验和荟萃分析的解读， 以及对英国 NICE/BHS 成人 高血压指南的分析，中国专家对B阻滞剂用于

17、治疗高血压达成以下共识：1.B阻滞剂仍然是临床上治疗高血压有效、安全的药物，是临床上常 用的降血压药物之一。2鉴于阿替洛尔在临床试验中所暴露的问题，除一些特殊人群（飞机 驾驶员），一般不建议将其作为降血压治疗的首选用药。3 .目前使用B阻滞剂进行治疗的患者，如血压稳定控制，应当继续使 用，不宜换药。4 .B阻滞剂对合并以下情况的患者具有不可替代的地位，应当首选:快速性的心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）、冠心病（稳定 /不稳定 型心绞痛、心肌梗死后）、心力衰竭合并高血压患者;交感神经活性增高 患者（高血压发病早期伴心率增快者、 社会心理应激者、 焦虑等精神压力增 加者、围手术期高血压、高循环

18、动力状态如甲亢、高原生活者等）;禁忌使用或不能耐受 ACEI/ARB 的年轻高血压患者5.在临床用药中，注意尽量选用无内在拟交感活性、对B1受体选择性较高、或兼有a受体阻断作用的B阻滞剂，以减少长期用药的不良反应。选 择性B1受体阻滞剂和兼有a受体阻断作用的B阻滞剂不同于传统非选择性 B阻滞剂，它们对糖、脂代谢的影响、以及对外周血管的影响相对较小， 可以较安全、有效地应用于糖尿病合并高血压患者。6 .B阻滞剂与其它药物的合用在降血压治疗中具有重要意义。B阻滞剂 与长效二氢吡啶类CCB或a阻滞剂的联合，不仅能获得协同降压作用，可 以抑制CCB或a阻滞剂引起的反射性交感神经兴奋；从靶器官保护的角度 来讲，B阻滞剂与ACEI或ARB的联合是目前推荐用于高血压合并冠心病 或心力衰竭的标准治疗，ACEI或ARB对糖代谢的有利作用可能抵消B阻 滞剂潜在的对糖代谢的不利影响。7.在无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者， 应避免大剂量B阻滞剂与噻 嗪类利尿剂的单独联合，以减少引起糖、脂代谢紊乱的可能性。8对代谢综合征和易患糖尿病、且无心力衰竭或心肌梗死或快速性的 心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）的高血压患者，以及 60 岁以上 的老年