糖尿病治疗展望(一)ppt课件

1、糖尿病药物治疗展望糖尿病药物治疗展望;目前已上市的糖尿病治疗药物目前已上市的糖尿病治疗药物Nathan DM. NEJM, 356;5,437-440药物药物给药途径给药途径FDA批准时间批准时间单药治疗效果单药治疗效果（HbA1c降低浓度）降低浓度）胰岛素胰岛素 吸入胰岛素吸入胰岛素皮下皮下肺部肺部192120062.52.51.5磺脲类磺脲类口服口服19461.5双胍类双胍类 二甲双胍二甲双胍*口服口服口服口服195719951.5- 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂口服口服19950.5-0.8噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 曲格列酮曲格列酮* 罗格列酮罗格列酮 吡格列酮吡格列酮口服口服口服口服口服口

2、服口服口服1997199919990.8-1.0格列萘类格列萘类口服口服19971.0-1.5GLP-1类似物类似物皮下皮下20050.6Amylin类似物类似物皮下皮下20050.6DPP-IV抑制剂抑制剂口服口服20060.5-0.9备注： GLP代表胰高糖素样多肽；DPP-IV为二肽基肽酶抑制剂 *二甲双胍在其它国家1957年即上市，但在美国1995年才得到同意 *曲格列酮1997年同意，但2000年由于肝毒性被取消;目录目录 降糖药物治疗新靶点降糖药物治疗新靶点 Incretin类类 GLP-1拟似物或类似物拟似物或类似物 DDP-IV 抑制剂抑制剂 Amylin类类 Pramlint

3、ide 其它能够降糖的化合物其它能够降糖的化合物 KATP通道开放剂通道开放剂 大麻素大麻素-1CB1受体拮抗剂：受体拮抗剂：Rimonabant PPAR双激动剂双激动剂 吸入式胰岛素吸入式胰岛素;目前口服药物治疗对胰岛细胞功能目前口服药物治疗对胰岛细胞功能异常关注不够异常关注不够胰岛功能异常胰岛功能异常胰高血糖素抑胰高血糖素抑制不当制不当(细胞功能异细胞功能异常常)细胞功能细胞功能进展性下降进展性下降胰岛素分泌缺胰岛素分泌缺乏乏 (细胞功能异细胞功能异常常)磺脲类磺脲类格列萘类格列萘类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类胰岛素抵抗胰岛素抵抗 (胰岛素作用受损胰岛

4、素作用受损)DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1):S24-S40;血糖血糖mg%mg%120120100100808060600 06060120120180180240240Time (min)Time (min)CHO MealCHO Meal胰岛素胰岛素U/mLU/mL120120808040400 0胰高血糖素胰高血糖素9090pg/mLpg/mL120120110110100100CHO = 碳水化合物Unger RH, et al. N Engl J Med. 1971;285:443-449.非糖尿病者餐后胰岛

5、素与胰高血糖素间非糖尿病者餐后胰岛素与胰高血糖素间正常的相互作用正常的相互作用;2 2型糖尿病胰岛素缺乏和胰高血糖素升高型糖尿病胰岛素缺乏和胰高血糖素升高Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.正常糖耐量正常糖耐量2 2型糖尿病型糖尿病胰高血糖素胰高血糖素7575100100125125150150pg/mLpg/mL碳水化合物餐碳水化合物餐-60-600 0Time (min)Time (min)0 06060120120180180240240葡萄糖葡萄糖100100200200300300400400mg/dLmg/dL0 0胰岛

6、素胰岛素5050100100150150m m U/mLU/mL正常糖耐量正常糖耐量2 2型糖尿病型糖尿病正常糖耐量正常糖耐量2 2型糖尿病型糖尿病;胰岛细胞是胰岛细胞是Incretin的作用靶点的作用靶点Drucker D. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Wang Q, et al. Diabetologia. 2004;47:478-487. Incretin Incretin效应效应食物摄入食物摄入-细胞细胞-细胞细胞胰岛胰岛IncretinIncretin;2 2型糖尿病患者的型糖尿病患者的Incretin Incretin 效应减弱效应减弱*与口

7、服负荷后相应值比较，p0.05Nauck M et al Diabetologia 1986;29:4652. 减弱的Incretin 效应正常的 Incretin 效应口服葡萄糖 (50 g/400 ml) 等量的静脉葡萄糖 010101520静脉血浆葡萄糖静脉血浆葡萄糖 (mmol/L)560120180时间时间 (分钟分钟)0406080免疫反响性胰岛素免疫反响性胰岛素 (mU/L)20安康对照安康对照 (n=8)2型糖尿病型糖尿病 (n=14)01015205时间时间 (分钟分钟)0406080免疫反响性胰岛素免疫反响性胰岛素 (mU/L)20510601201805106012018

8、0510601201805*静脉血浆葡萄糖静脉血浆葡萄糖 (mmol/L)口服/静脉葡萄糖输注研讨;2 2型糖尿病患者中型糖尿病患者中GIPGIP和和GLP-1GLP-1的分泌的分泌 GIP诱导了大约诱导了大约60的的Incretin效应效应 2型糖尿病内源性型糖尿病内源性GIP的分泌正常的分泌正常 外源性给予外源性给予GIP也没有添加胰岛素分泌反响也没有添加胰岛素分泌反响 GLP-1 肠道肠道L细胞胰高血糖素原基因的产物细胞胰高血糖素原基因的产物 摄入碳水化合物后血液浓度升高摄入碳水化合物后血液浓度升高6倍倍 刺激胰岛素合成及释放刺激胰岛素合成及释放 与正常人相比，与正常人相比，2型糖尿病患

9、者型糖尿病患者GLP-1程度降低程度降低 外源性给予外源性给予GLP-1可以诱导胰岛素分泌可以诱导胰岛素分泌Geelhoed-Duijvestijn PH. Neth J Med. 2007;65(2):60-4. ;葡萄糖依赖的胰岛素分泌葡萄糖依赖的胰岛素分泌胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌生长抑素分泌生长抑素分泌rskov et al. Endocrinology 1988;123:20212021. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34343438. 胰腺细胞:细胞细胞细胞GLP-1GLP-1对胰腺的功能性作用对胰腺的功能性作用肝糖

10、输出肝糖输出胰岛素合成胰岛素合成;胃排空及胃酸分泌胃排空及胃酸分泌Baggio LL. and Drucker DJ. Gastroenterology 2007;132:21312157饱胀感饱胀感食物摄入食物摄入学习和记忆功能学习和记忆功能动物实验动物实验 GLP-1:GLP-1:对胃肠道、心脏和中枢神经系统对胃肠道、心脏和中枢神经系统的作用的作用 神经维护神经维护动物实验动物实验维护和改善功能维护和改善功能;GLP-1刺激动物模型刺激动物模型b细胞再生细胞再生Farilla et al. Endocrinology 2003;144:51495158. Bulotta et al. J

11、Mol Endocrinol 2002;29:347360. 细胞新生细胞肥大细胞凋亡 细胞再生，细胞量添加细胞再生，细胞量添加 细胞细胞箭头提示GLP-1的作用箭头箭头细胞增生;GLP-1GLP-1维护人胰岛细胞形状及维护人胰岛细胞形状及功能的完好性并减少细胞凋亡功能的完好性并减少细胞凋亡对照对照GLP1处置处置Farilla L. Endocrinology.2003;144:5149-58.;*p 0.05，2型糖尿病组vs糖耐量正常组时间0开场进食，1015分钟进食终了Time (min)05GLP-1 (pmol/l)060120180bb1015202型糖尿病患者糖耐量正常个体糖耐

12、量异常个体*240240分钟进餐实验期间分钟进餐实验期间2 2型糖尿病型糖尿病GLP-1GLP-1浓度减少浓度减少Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:371723;有活性的有活性的GLP-1GLP-1很快被二肽酶很快被二肽酶-IV-IVDPP-IV)DPP-IV)降解降解肠道肠道GLP-1释放释放GLP-1 失活失活食物食物活性活性GLP-1DPP-4所以所以GLP-1的半衰期的半衰期是是 2.6分钟分钟;提高或延伸提高或延伸GLP-1GLP-1作用的途径作用的途径 Incretin拟似物拟似物 天然天然GLP-1样肽：样肽：

13、Exendin-4Exenatide GLP-1类似物：类似物：Liraglutide，Albugon 口服口服GLP-1降解酶降解酶(DPP-) 抑制剂抑制剂 Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin;ExenatideExenatideExendin-4人人GLP-1希拉毒蜥希拉毒蜥GLP-1Exendin-4是从希拉毒蜥是从希拉毒蜥(Gila monster)的毒性唾液中提取出的的毒性唾液中提取出的39aa多肽多肽 与与GLP-1有有52%的同源性的同源性合成的完好的重组合成的完好的重组exendin-4(1-39) 称为称为Exenatide。 在哺乳动

14、物体内有全部在哺乳动物体内有全部GLP-1 作用作用B Gallwitz. Int J Clin Pract, 2006, 60: 16541661.;ExenatideExenatide 人体皮下注射人体皮下注射10g Exendin-4可维持约可维持约5-7小时小时生物活性生物活性 不被不被DPP-IV降解降解 ，因此半衰期比，因此半衰期比GLP-1长长 给予给予2型糖尿病人每日两次皮下注射，血浆浓型糖尿病人每日两次皮下注射，血浆浓度可以到达度可以到达GLP-1样治疗效果样治疗效果B Gallwitz. Int J Clin Pract, 2006, 60: 16541661.;Amigo

15、Amigo研讨：研讨：ExenatideExenatide降低降低HbA1cHbA1c结果结果Amigo 1 Met failure + exenatideAmigo 2 SU failure + exenatideAmigo 3 SU failure + Met failure+ exenatideOpen label extension (52 weeks)% reaching target of HbA1c 7% ,13%9%7%32%33%24%41%30%46%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%PlaceboArm AArm BArm A 5mcg bid

16、 30wks Arm B -5mcg 4wks & 10mcg bid 26wksPlaceboArm AArm BPlaceboArm AArm BHbA1c reduction00,10,23-0,46-0,5-0,55-0,9-0,77-1,1-1,4-1-0,86-1,6-1,4-1,2-1-0,8-0,6-0,4-0,200,20,4PlaceboArm AArm BOpen Label ExtensionArm A 5mcg bid 30wks Arm B -5mcg 4wks & 10mcg bid 26wksPlaceboArm AArm BOpen Label

17、 ExtensionPlaceboArm AArm BOpen Label ExtensionBuse JB, et al. Diabetes Care 2004; 27: 262835.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092100.Kendall DM, et al. Diabetes Care 2005; 28: 108391.Ratner RE, et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 41928.;ExenatideExenatide低血糖事件低血糖事件与单用磺脲类药物相比，加用与单用磺脲类药物相

18、比，加用Exenatide添加低血糖发生率添加低血糖发生率剂量递增比递减剂量递增比递减SU剂量低血糖剂量低血糖发生率更低发生率更低在在Amigo2/开放式延续研讨中，开放式延续研讨中，报告了报告了3例严重低血糖事件例严重低血糖事件* 患者维持最大SU剂量直至低血糖发生，然后减少SU剂量* 起始研讨前患者减少SU剂量，然后逐渐加至最大剂量Amigo 1 Met失效+exenatideAmigo 2 SU失效+ exenatideAmigo 3 SU+ Met失效+ exenatide (剂量递减)Amigo 3 SU+ Met失效+ exenatide (剂量递增)Arm A 5mcg bid

19、30wks Arm B -5mcg 4wks & 10mcg bid 26wksPlaceboArm AArm BPlaceboArm AArm BPlaceboArm AArm BPlaceboArm AArm B(*)(*)Buse JB, et al. Diabetes Care 2004; 27: 262835.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092100.Kendall DM, et al. Diabetes Care 2005; 28: 108391.Ratner RE, et al. Diabetes Obes M

20、etab 2006; 8: 41928.;Exenatide Exenatide 降低体重作用降低体重作用Amigo 1 Met failure + exenatideAmigo 2 SU failure + exenatideAmigo 3 SU failure + Met failure+ exenatideArm A 5mcg bid 30wks Arm B -5mcg 4wks & 10mcg bid 26wksOpen label extension (52 weeks)PlaceboArm AArm BOpen Label ExtensionPlaceboArm AArm

21、BOpen Label ExtensionPlaceboArm AArm BOpen Label ExtensionBuse JB, et al. Diabetes Care 2004; 27: 262835.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092100.Kendall DM, et al. Diabetes Care 2005; 28: 108391.Ratner RE, et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 41928.;ExenatideExenatide常见副作用发生频率常见副作用发生频率Nas

22、ser E. Mikhail. Endocr Pract. 2006;12:307-314.副作用副作用Exenatide（）（）对照组对照组(%)恶心恶心低血糖低血糖腹泻腹泻呕吐呕吐焦虑焦虑眩晕眩晕便秘便秘头痛头痛出汗出汗背痛背痛45-515-369-1712-1412-159-1598867-233-134-82-42-76-73513;ExenatideExenatide临床运用优势及局限性临床运用优势及局限性 优势：优势： 6个月内可减轻个月内可减轻12.5kg体重体重 与轻中度低血糖风险相关与轻中度低血糖风险相关 普通不需剂量调整普通不需剂量调整 可与其它糖尿病治疗合用可与其它糖尿病

23、治疗合用 局限性：局限性： 轻中度降低轻中度降低HbA1c：在：在0.5-1.5%之间之间 不方便：需求每日两次注射不方便：需求每日两次注射 恶心呕吐发生频繁恶心呕吐发生频繁 价钱昂贵约价钱昂贵约$240/月月 由于胃排空延迟，能够影响口服药的药物代谢由于胃排空延迟，能够影响口服药的药物代谢 缺乏长期有效性及平安性资料缺乏长期有效性及平安性资料 能够诱发急性胰腺炎能够诱发急性胰腺炎*Mikhail NE. Endocr Pract. 2006,12:307-314.* Denker PS, et al. Diabetes Care. 2006, 29:471. ;HisAlaGluGlyThr

24、PheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheLiraglutideLiraglutide是长效是长效GLP-1GLP-1衍生物衍生物ArgC-16 脂肪酸脂肪酸(棕榈酰棕榈酰)GluGLP-1酰化导致酰化导致:吸收慢 白蛋白结合肾脏去除减少NH2Vilsbll T. Expert Opin Investig Drugs. 2007 ;16:231-7. ;安康人一次性注射安康人一次性注射LiraglutideLiraglutide药物及胰药物及胰岛素浓度岛素浓度- -时间谱时间谱1.

25、25-12.5g/kg)1.25-12.5g/kg)药物浓度pmol/L)胰岛素浓度mIU/L)时间h时间h 皮下注射皮下注射liraglutide半衰期为半衰期为12.61.1h，适宜每日注射一次，适宜每日注射一次 药物的药物的AUC及及Cmax呈剂量依赖性添加呈剂量依赖性添加Agers H, et al. Diabetologia. 2002;45(2):195-202.;LiraglutideLiraglutide显著改善显著改善HbA1cHbA1c且且无中无中/ /重度低血糖事件发生重度低血糖事件发生Vilsbll et al. Diabetes Care. 2007;30:1608-

26、10. HbA1c (%)-2.0-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00.2与对照组相比，一切活性剂量程度 p0.0001-2.2Liraglutide0.65 mg/天Liraglutide 1.25 mg/天Liraglutide 1.90 mg/天治疗成功*对照组5 %0.65 mg38 %1.2 mg48 %1.95 mg46 %*在前12周HbA1c 7% 无低血糖事件;LiraglutideLiraglutide呈剂量依赖性降低体呈剂量依赖性降低体重重时间 (周)Liraglutide 0.65 mgLiraglutide 1.25 mgL

27、iraglutide 1.90 mg-3-2.5-2-1.5-1-0.50与基线相比的体重变化 (kg)02468101214PlaceboVilsbll et al. Diabetes Care. 2007;30:1608-10. ;细胞量(mg/胰腺)ZDF大鼠大鼠6周研讨周研讨 Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123132. LiraglutideLiraglutide添加添加2 2型糖尿病动物模型型糖尿病动物模型细胞量细胞量05101520vehicleLiraglutidep 0.05150 g/kg 一天两次对照Liraglutide;E

28、xenatideExenatide与与LiraglutideLiraglutide不良反响不良反响发生率比较发生率比较Stephens JW,et al. Expert Opin Drug Saf. 2007; 6:417-422Exenatide Liraglutide*常见（常见（5 5）恶心、呕吐、腹泻、神经过敏、恶心、呕吐、腹泻、神经过敏、眩晕、头痛、消化不良眩晕、头痛、消化不良 恶心恶心少见（少见（1 15 5）虚弱、食欲减退、胃食管反流、虚弱、食欲减退、胃食管反流、多汗多汗 呕吐、腹泻、便秘呕吐、腹泻、便秘罕见（罕见（1%1%）注射部位反应、幻觉、搔痒、风注射部位反应、幻觉、搔痒、

29、风疹、血管性水肿、斑丘疹、过敏疹、血管性水肿、斑丘疹、过敏反应反应腹胀、腹痛、打嗝、便秘、胃肠腹胀、腹痛、打嗝、便秘、胃肠胀气、急性胰腺炎胀气、急性胰腺炎 注射部位反应注射部位反应*尚缺III期临床报告的不良反响;DPP-IVDPP-IV抑制剂使抑制剂使GLP-1GLP-1作用时间延伸作用时间延伸天然GLP-1 静脉给药时作用的继续时间短(t=2.6 分钟)HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPhe737NH2DPP IV目前拟上市的选择目前拟上市的选择性性DPP-IV抑制剂：抑制剂： Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin;DPP-DPP-抑制剂对抑制剂对GLP-1GLP-1、血糖、胰岛素、血糖、胰岛素、胰升糖素浓度的影响胰升糖素浓度的影响Ahren B, et al. J Clin Endocrinol Metab 8