地西泮水动力学平衡缓释胶囊的研究

1、    地西泮水动力学平衡缓释胶囊的研究        摘要目的：根据水动力学平衡系统的原理，研制地西泮缓释胶囊，简称HBS胶囊。方法：进行制剂的含量测定、体外漂浮和释放度实验，稳定性加速实验，并用闪烁照相技术监测其体内转运。结果：HBS胶囊体外漂浮大于8h，释放曲线符合Hiquchi方程，至12h 地西泮 可释放95%。在稳定性加速实验前后，地西泮含量无显著性变化(P0.05)，且在90%以上，释放度在储存后稍有下降，但12h累积释放百分数不变。经闪烁照相技术监测，HBS胶

2、囊在空腹与饱腹状态下的胃内滞留时间均比普通胶囊长。结论：本实验制备的地西泮缓释胶囊体外缓释，体内比普通胶囊的胃滞留时间长。关键词水动力学平衡系统；缓释胶囊；地西泮Studies on hydrodynamically balanced system as extended release capsule for diazepamFan Tianyuan (Fan TY),Wei Shuli (Wei SL) (Department of pharmacy,Beijing medical university,Beijing100083)ABSTRACTOBJECTIVE:The study a

3、ttempted to develop extended release capsules of diazepam based on the principle of hydrodynamically balanced system.METHODS:The content of diazepam in HBS capsules was measured.The floating time,dissolution and stability of the capsules were studied.The gamma scintigraphy was used to monitor the tr

4、ansit of the HBS capsule in vivo.RESULTS:In vivo the HBS capsules floated for over 8 hours.Accelerating experiment showed both the content and total amount released after 12 hours of diazepam did not change apparently (P0.05),while the dissolution rate decreased slightly.The HBS capsules retained in

5、 stomach in fasting and non-fasting volumteers for longer time than the conventional ones,which was proved by gamma scintigraphy.CONCLUSION:HBS capsule of diazepam was extended release ones in vitro and could stay in stomach for longer time than conventional capsule.KEYWORDShydrodynamically balanced

6、 system,extended release capsules,diazepam地西泮在临床上除作安眠镇静药外，还广泛用于焦虑、肌肉痉挛及癫痫等类疾病的治疗，因服用普通片需多次给药(一般每天3次，每次5mg)，经过一定时间才能达到治疗浓度，为减少病人的服药次数，维持稳定的血药浓度，人们研制了地西泮的缓释制剂，其中一种已收入美国药典中。地西泮亦属于小肠上部吸收的药物，延长这类药物的胃内滞留时间能改善其吸收。为此，根据水动力学平衡系统(hydrodynamically balanced system)的原理12，将地西泮研制成水动力学平衡的缓释胶囊。1仪器与试药地西泮(山西大同制药厂)；空胶囊

7、(北京制药三厂长营分厂)；羟丙基甲基纤维素K4M(Colorcon公司)；99mTc(北京医科大学附属第一医院放射科)；RC-2型药物溶出仪(天津大学无线电厂)；UV-754紫外可见分光光度计(上海第三分析仪器厂)；GZA-照相机(北京医科大学附属第一医院放射科)；Waters高压液相色谱仪(Waters公司)，包括510输液泵，3036型记录仪，BondadakTM18C不锈钢柱(300×5mm)，441紫外检测器，六通进样阀等。2方法与结果2.1地西泮HBS胶囊的制备用等量递加法，将地西泮原料与羟丙基甲基纤维素等(已分别粉碎过100目筛)按比例混合均匀，再加入适量润滑剂混合，过1

8、00目筛3次，灌装于2号明胶的空胶囊中，每粒胶囊中原辅料总重0.275g，地西泮标示量为15mg，制得三批HBS胶囊。2.2体外漂浮实验将HBS胶囊与普通胶囊(含淀粉)分别放入370.1 mol.L-1盐酸中观察。HBS胶囊08h始终漂浮，形状完好。普通胶囊5min左右胶囊壳完全溶解，内容物下沉分散。2.3制剂含量测定按美国药典第23版，采用高效液相色谱法：流动相为甲醇-水(6535)；流速为1.0ml.min-1；检测波长为254nm；灵敏度为0.025；进样20l。2.4体外释放度测定2.4.1标准曲线的制备将地西泮0.1mol.L-1盐酸储备液(c=40.0g.ml-1)分别稀释成2.0

9、0，6.00，10.0，14.0，18.0g.ml-1，以0.1mol.L-1盐酸为空白对照，在272nm等吸收波长处测地西泮的吸光度，浓度与吸光度的回归方程为：c=28.6697A-0.110378,r=0.99995(n=5)。2.4.2回收率的测定在0.1mol.L-1盐酸中加入地西泮以外的处方成分(每900ml0.1mol.L-1盐酸中加一粒胶囊的量)和已知量地西泮，过滤后于272nm处测定吸光度。地西泮浓度为6.00，10.0，18.0g.ml-1，回收率分别为102.9%，101.9%，98.7%(n=3)。2.4.3体外释放度测定方法0.1mol.L-1盐酸900ml，转篮转速1

10、00r.min-1，水浴温度(37±0.5)，定时取样5ml，立即补足等温等量的0.1mol.L-1盐酸，在272nm处测定吸光度并按标准曲线计算释药量。2.4.4体外释放度结果参考美国药典第23版及有关文献3，HBS胶囊在1h释放35.2%，4h释放65.2%，12h释放95.6%。其释放符合Hiquchi方程，8h前释放百分数F与t1/2的回归方程为：F%=0.29375t1/2+0.0638,r=0.99865(n=6)。1加速实验前后HBS胶囊的释放曲线第0月；第1月；第3月2.5稳定性加速实验2.5.1将本品按市售包装，在温度40，相对湿度75%的条件下加速实验。于第0，1

11、，2和3个月对三批胶囊进行考察。2.5.2加速实验结果HBS胶囊在加速实验后，其外观及漂浮性与加速实验前相同；溶出速度见1，储存后溶出有所下降，但12h累积释放量不变，接近全部释放；制剂含量见表1，成组比较的t检验结果表明，各批第3个月与加速实验前的含量均无显著性差异(P0.05)。表1地西泮HBS胶囊在加速实验前后的含量.n=3时间/月第1批第2批第3批094.4±0.496.6±0.297.2±0.5192.7±0.196.2±0.296.6±0.2293.3±0.397.7±0.397.2±0.03

12、93.1±0.797.1±0.497.8±0.42.6胃内滞留时间的观察2.6.1选志愿受试者12人，年龄(23±5)岁，男10人，女2人，每人用100ml温开水送服一粒99mTc标记的胶囊(一粒胶囊的放射活度约为7.4MBq)。随机分组，每组4人，第一组空腹口服普通胶囊(含淀粉)，于0，0.5，1.0，1.5，2.0h监测，第二组空腹口服HBS胶囊，于0，0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0 h监测，第三组饱腹口服HBS胶囊，于0，0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0h监测，监测是通过GZA-照相机拍摄照片并记录放射性计数。其中饱腹

13、组的统一食物为馒头、米粥。试验过程中受试者取坐姿，照相时站立。2.6.2闪烁所拍的照片见24。照片上第一、二行数字分别表示胶卷号和照片次序号，中间的数字1，2用以区别左右，下数第一行为视野内的放射性计数，第二行为兴趣区内的放射性计数，所谓兴趣区是指仪器提供的一个有固定面积的圆圈所包围的区域，这个圆圈可在视野内移动，以便试验者选择欲测的部分。2的0h，1h和3的0h，2h照片中左上方小亮点是人体剑突位置的标记。由24可见，普通胶囊零时间形状完整，0.5h已全部崩散，1h后胃内放射性物质已不足显像。空腹口服的HBS胶囊，在01h滞留在胃中，24h主要在小肠上部，胶囊始终呈未崩解的状态。饱腹口服的H

14、BS胶囊，在02h滞留于胃中，34h在小肠上部。2空腹口服淀粉胶囊的闪烁照片3空腹口服HBS胶囊的闪烁照片4饱腹口服HBS胶囊的闪烁照片5平均放射性计数降低百分数与时间的关系空腹的淀粉胶囊；空腹的HBS胶囊；饱腹的HBS胶囊三组胃内滞留时间长短顺序为：饱腹HBS胶囊空腹HBS胶囊空腹淀粉胶囊。5为三组平均放射性计数随时间的变化。可以看出，空腹的普通胶囊、空腹的HBS胶囊和饱腹的HBS胶囊曲线分别于1，2，3h接近平稳，即接近该次试验的检测限。在1h前，普通胶囊放射性计数降低的百分数明显大于HBS胶囊(饱腹或空腹)，是由于普通胶囊迅速崩解后不断从胃中排出，使胃内放射性同位素迅速减少，而放射性同位

15、素从HBS胶囊(空腹或饱腹)的凝胶中扩散较慢，所以放射性计数降低相应地慢。饱腹组由于食物的影响，造成放射性计数的标准差较大。3讨论地西泮HBS胶囊以亲水胶羟丙基甲基纤维素为主要辅料，该制剂遇胃液后胶囊壳溶解，同时表面形成凝胶层，一方面使HBS胶囊体积膨胀，密度小于胃液而漂浮，一方面维持制剂的形状，控制水分进入和药物溶出。随时间延长，外层凝胶逐渐溶解，水分逐渐渗入，使内层亲水胶凝胶化，直至药物全部释放。HBS胶囊在体内保持胶囊形状，不崩解，使药物从凝胶扩散而缓释，与多数凝胶类缓释制剂一致符合Hiquchi方程。本试验制剂在体外静态的漂浮时间长达8h，但在体内未得到相应的胃滞留时间，其主要原因可能与胃生理状况有关，还可能与该胶囊的浮力有关，这有待进一步的研究。致谢北京医科大学附属第一医院放射科张梅颖等老师指导帮助。作者单位：范田园魏树礼 (北京100083北京医科大学药学系)参考文献1Khattar D,Ahuja A and Khar RK.Hydrodynamically balanced system as sustained release dosage forms for propranolol hydrochloride.Pharmazie,1990,45(5)356.2Sheth PR，Tossounian JL.Sustained