慢性乙型肝炎病毒携带者肝纤维化程度非创伤性评价

1、慢性乙型肝炎病毒携带者肝纤维化程度非创伤性评价沈阳市传染病院，辽宁 沈阳 110006王伟 杨方 魏倪 杨晴【摘要】 目的 了解实验室检测指标在判断慢性乙型肝炎病毒携带肝纤维化程度的作用。方法 调查196名乙型肝炎病毒携带者，利用ROC曲线计算曲线下面积，判断最优截断点并计算各指标的灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值(NPV)。 结果 APRI和API的曲线下面积大于0.70，分别为0.827和0.829。灵敏度最高的是API（70.46%），其阴性预测值是71.43%；特异度最高的是APRI（92.94%），阳性预测值是92.86%。以APRI0.30作为有明显肝纤维化的诊断，

2、119人中包括了97.62%肝纤维化患者；以API4.0作为有明显肝纤维化的诊断，112人中包括了96.43%肝纤维化患者。结论 可以尝试采用APRI和API来评价慢性乙型肝炎病毒携带者的肝纤维化程度。【关键词】肝纤维化；ROC曲线；乙肝携带者中图分类号：R512.6+2；R195.1 文献标识码：AStudy of non-invasive diagnosion on liver fibrosis in patients with CHB carriers Wang Wei,Yang Fang,Wei Ni,yang qing, Department of Hepatology, Sheny

3、ang Infectious Diseases Hospital, Shenyang Liaoning, P.R.China,110006【Abstract】 Objective To verify the value of non-invasive diagnosion to assess liver fibrosis progression in patients with CHB carrier. Methods 196 patients with liver biopsy and a normal ALT were included in this study. The AUROC a

4、nd cutoffs of some markers were identified by using receiver operating characteristic (ROC) curves. Sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values were calculated. Results The AUROC of APRI and API were 0.827 and 0.829. The highest possible sensitivity and NPP are stained with

5、 API at 70.46% and 92.06%. APRI permitted to obtain the best specificity and PPV at 92.94% and 92.86%. Conclusion We may try to assess the degree of liver fibrosis using APRI and API in patients with CHB carriers.【Key Words】liver fibrosis; ROC curve; chronic hepatitis B carriers目前，全球被乙型肝炎病毒感染的人群约有35

6、亿1。据统计在HBsAg阳性的人群中，80%-85%为慢性HBV携带者（ASC）2，而且他们中大多数存在不同程度的炎症和纤维化3。一些学者以单一指标或多指标的表达式作为肝纤维化程度的非创伤性评价方式，存在着评价不充分或过于繁琐等问题，不利于临床应用4-6。本研究尝试以常规指标的联合作为肝纤维化程度的非创伤性的评价，对临床符合乙肝病毒携带者标准的肝脏组织学改变进行分析，降低肝组织活检的患者数目，为临床抗病毒治疗提供科学依据。1 材料和方法1.1 研究对象调查2004年1月到2006年3月在我院病理科进行肝组织活检的慢性乙肝病毒携带者，要求：ALT40UNL,不能合并有其他类型的肝病（CHC或CH

7、V等）或肿瘤，如果血常规检查和有关肝功的生化指标的检查不全者应被剔除。1.2 病理学检查肝穿刺活体组织病理学检查：在美国 HDI3500 彩色多普勒超声机下定位，确定穿刺深度，用德国贝朗 " 一秒钟 " 肝穿针行肝穿刺，标本长度在 1.0cm 以上。肝组织甲醛固定，石蜡包埋，切片，常规他染色及 Mallory 特殊染色，在光学显微镜下多视野阅片，由固定病理诊断师作出病理学诊断。肝脏肝纤维化分期参照文献分为S1S4期：S0为无纤维化；S1为汇管区扩大，纤维化；S2为汇管区周围纤维化，纤维隔离形成，小叶结构保留；S3为纤维隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4为早期肝硬化或肯定的肝硬

8、化。1.3 实验室检测方法血常规检查为日本sysmex KS-21全血细胞分析仪检测；生化学检测采用美国雅培全自动生化分析仪及原厂试剂；AST/ALT是AST和ALT比值；APRI是AST和血小板的比值；API是年龄和血小板得分的和，年龄（岁）<30=0, 30-39=1,40-49=2, 50-59=3, 60-69=4, 70=5；血小板数目(×109/L) 225=0, 200-224=1, 175-199=2, 150-174=3, 125-149=4, <125=5.1.4 统计学方法所有资料采用SPSS11.5分析。描述结果以中位数（最小值-最大值）表示。计量

9、资料采用Wilcoxon秩和检验分析；计数资料采用2检验分析。以肝纤维化病理分期S>0为判断阳性的标准，以1-特异度为横坐标，灵敏度为纵坐标描绘ROC曲线(Receiver Operating Characteristic Curve)，确定最优截断点和曲线下面积（AUROC），并计算灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）和阴性预测值(NPV)等。2 结 果2.1 不同肝纤维化程度的乙型肝炎病毒携带者各实验室指标比较调查结果有196名乙型肝炎病毒携带者符合要求，平均年龄为23.41±8.69，其中105（53.57%）人是男性，91（46.43%）人是女性。病理诊断S0 (无肝纤

10、维化)的乙肝携带者112人，S1（轻微肝纤维化）的乙肝携带者有45人，S2和S3（明显肝纤维化）的乙肝携带者分别为34人和5人。S0为无肝纤维化组，S1、S2和S3为有肝纤维化组，两组比较，除性别和白细胞数（WBC）外，其他规指标差异均有统计学意义（见表1）。表1 不同肝纤维化程度的患者各指标的比较变 量纤维化S0（n=112）纤维化S1-3（n=84）2 值P值年龄（岁）性别（男/女）WBC(109/L)PLT(109/L)ALT(u/L)AST(u/L)AST/ALTAPRIAPI24(14-38)72/405.26(4.1-11.9)182（170-315）18（9-27）21（16-2

11、9）0.93（0.67-1.730.11(0.07-0.21)2(0-8)26.5(16-48)61/234.41(3.1-10.3)165（107-223）24(16-39)29(15-43)1.00(0.60-2.11)0.12(0.06-0.29)5(0-10)7.7052.5701.11410.1966.337.0954.97711.0598.9360.0060.109 0.2910.0010.0120.0080.0260.0010.0032.2 各指标的 ROC曲线下面积和最优截断点分析各指标的ROC曲线，APRI和API的曲线下面积大于0.70，分别为0.827和0.829。表2列

12、出各指标在最优截断点的灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值(NPV)。其中，灵敏度最高的是API（70.46%），其阴性预测值是71.43%；特异度最高的是APRI（92.94%），阳性预测值是92.86%。表2 不同检测指标在最优截断点的结果（%）灵敏度特异度PPVNPVAUROC(95%CI)Cut-offALT63.4171.9361.9073.210.602(0.537-0.667)27AST67.4177.5771.4274.110.680(0.620-0.740)24PLT68.3574.3564.2877.670.638(0.579-0.696)160AGE64.38

13、69.9155.9576.780.681(0.622-0.739)28AST/ALT55.9168.9361.9063.390.617(0.538-0.695)0.71APRI70.2792.9492.8670.530.827(0.762-0.892)0.33API70.6491.9591.6771.430.829(0.769-0.888)5.02.3不同截断点APRI和API的特征表3列出APRI和API在不同截断点的灵敏度、特异度、PPV、NPV。如果以APRI0.30作为有明显肝纤维化的诊断，APRI0.30的119人中有82人诊断正确，包括了97.62%肝纤维化患者，只有2人被漏诊；如

14、果以API4.0作为有明显肝纤维化的诊断，API4.0的112人中有81人诊断正确，阳性预测值为96.43%，只有3人被漏诊。表3 不同截断点APRI和API诊断特征值例数S(0-1)例数S(2-4)灵敏度%特异度%PPV%NPV%APRI0.200.300.350.400.50API3.04.05.06.07.0393737331838313221108382797149828177706168.0368.9168.1068.2773.1368.3372.3270.6476.9285.9198.6597.4093.7585.8772.8697.3796.4391.9586.6781.6098

15、.8197.6294.0484.8758.3397.6296.4391.6783.3372.6165.1866.9666.9670.5383.9366.0772.3271.4381.2591.073 讨 论我国是HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。 其中，ALT持续正常，临床无症状、体征者为携带者(ASC)7。传统观点认为，ALT水平高是肝脏存在坏死炎症的标志，而ALT正常的HBV感染者，不须要对其进行抗病毒治疗。因此，一些ASC患者来就诊时已发生了肝硬化甚至肝癌，影响了他们的生活质量和生存期。最近有研究表明，一些ALT水平正常的慢性HBV感染者，在肝活体组织学检查时，

16、仍存在显著的肝组织坏死炎症和纤维化3。因此，对于ALT水平正常，年龄>4O岁的乙肝患者，应该判断其是否存在肝纤维化，以有助于临床工作者采取正确方案进行治疗8,9。肝组织活检作为判断肝纤维化程度的金标准，虽然它很安全，但也存在一些缺点，如：病人的依从性差不利于长期监测和随访，有0.2-2%的致死率10，11等。因此，有关ALT正常的肝炎病毒携带者的肝纤维化程度的非创伤性指标的研究为广大学者所关注。Fabris 等5人对丙肝携带者肝纤维化程度的非创伤性指标的研究发现，APRI的ROC曲线下面积为0.639，在不饮酒的患者中，ROC曲线下面积达到0.808，当APRI >0.4时，灵敏度

17、到达100%，认为APRI能够较好确定丙肝携带者肝纤维化的程度。Liu CH等人的研究中发现6，SAPI的ROC曲线下面积为0.86，高于APRI、AAR和API的ROC曲线下面积，认为SAPI是一个有效的肝纤维化的预测指标。但是，由于SAPI指标的获得需要特定的计算公式，评价方式过于繁琐，不利于临床应用12。对于乙型肝炎病毒携带者的肝纤维化的非创伤评价，Ngo等4人利用FibroTest-ActiTest和病毒载量进行分析，认为二者结合可以确定患者病情状况及诊断。FibroTest和ActiTest指标是以谷氨酰转移酶、总胆红素、珠蛋白、球蛋白、脂蛋白和ALT等常规指标为依据，但计算需要专有

18、公式，其应用具有局限性13.另外，患者病毒载量有PCR检测获得，其技术要求较高，在一些基层单位无条件开展。因此，测量简单快捷、价格便宜，易于计算和分析的非创伤指标，对于评价乙型肝炎病毒携带者肝纤维化程度有为重要。我们的研究结果显示，结合指标APRI 和API的曲线下面积高于其他指标，在最优截断点的阳性预测值分别为92.86%和91.67%。在对疾病监测过程中，选择较小的截断点可以减少漏诊，所以，如果我们以APRI0.30或API4.0作为有明显肝纤维化的诊断标准，仅可能有2人或3人被漏诊，但可以减少40%或43%的患者进行肝组织活检。Wang CC 等人研究认为，在ALT正常的乙肝患者中，年龄

19、越大其发生明显肝纤维化的可能性越大9,14。可见，APRI和API可以用于评价乙肝携带者肝纤维化程度。综上所述，对于ALT正常的慢性乙肝病毒携带者，为提高患者依从性、减少创伤，有利于采取有效措施对患者动态观察，可以利用APRI和API来评价肝纤维化程度。参 考 文 献1. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat 2004; 11:97-107.2. M

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