比格犬与人体胃肠道的生理学差异及其对口服缓控释制剂体内评价的影响

1、科技信息比格犬是口服固体制剂体内评价最常用的实验动物。然而,比格犬与人体胃肠道的生理学差异可能对制剂的释放和吸收行为造成不同影响,因此,有必要对其差异和对制剂体内行为的影响进行比较研究。本文主要就比格犬与人体胃肠液pH值、胃排空时间、小肠转运时间和胃肠道搅拌强度和对制剂破坏力的差异作一综述。1.胃肠液pH值1.1胃液pH值禁食状态下,比格犬胃液pH值约为1.51,人体胃液pH值约为1.6 2。进食后,比格犬胃液pH值约为2.11,没有表现出较大波动。相反,进食后,人体胃液pH值约为5.02。1.2小肠液pH值比格犬与人体小肠液pH值较接近,均约为6.2-7.51,2。由于大肠表面积小,内容物粘

2、稠,水分含量低,会阻碍大多数药物的释放和吸收,因而不做讨论。由于药物大多为弱酸或弱碱,并且缓控释制剂中的阻滞材料也经常表现出pH依赖性,故探讨比格犬与人体胃肠液pH值的差异具有重要意义。2.胃肠道转运时间2.1胃排空时间禁食状态下,比格犬与人体胃排空时间接近,且均小于1h2,3。进食后,比格犬与人体胃排空时间均显著延长,且比格犬更明显。溶液剂和多单元制剂(如小丸的胃滞留时间不受是否进食的影响,均会迅速由胃排入小肠4。单单元制剂(如片剂受进食状态的影响明显:禁食状态下迅速胃排空;进食后,胃排空显著延迟4。2.2小肠转运时间小肠是药物吸收的主要部位,其转运时间的长短对于缓控释制剂生物利用度的高低具

3、有重要影响。比格犬小肠转运时间约为2-3h,人体小肠转运时间约为4h5,6。人体小肠转运时间明显长于比格犬,因此以比格犬评价缓控释制剂的生物利用度,如果药物在结肠内不释放或不被吸收的话,测得的生物利用度往往低于人体试验结果,导致不必要的处方改进。同时,小肠转运时间不受是否进食的影响,也与剂型无关,即溶液剂、颗粒剂和片剂具有相似的小肠转运时间。人们通常以为小肠转运时间为8h,这种观点现在看来是错误的。现在出现了一批12h或24h缓慢释药的制剂,如果药物在结肠内不释放或不被吸收的话,这类制剂的疗效是值得怀疑的。因为这种制剂在经过4h的小肠转运后会将大多数药物带到结肠,而在那里药物却不能释放或不被吸

4、收。因此对大多数药物的缓控释制剂来说,在实现药物的逐步释放的同时也要保证在进入结肠前完全释放。了解胃排空时间和小肠转运时间的规律对缓控释制剂的设计是很有意义的。某些缓控释片可以在饭后服用延长其胃滞留时间,也可以做成胃漂浮制剂或生物粘附制剂延长其胃滞留时间。这样制剂可以滞留在胃部较长时间逐渐释放药物,溶出的药物则随胃液进入小肠而被吸收,从而同时实现缓慢释放与完全吸收。3.胃肠道的物理作用力胃肠液的pH值和胃肠转运时间对缓控释制剂体内行为的影响经常受到人们的关注,然而胃肠道的物理作用力却经常为人忽略。胃肠道的物理作用力有两部分组成,搅拌强度和机械破坏力。人体胃肠道内的搅拌强度约相当于体外溶出试验中

5、的浆法10rpm,比格犬胃肠道内的搅拌强度约相当于体外溶出试验中的浆法100rpm7。通常体外溶出试验采用的转数为50-100rpm,远高于人体内的实际情况。禁食状态下,人体胃部的机械破坏力约为1.5N,进食后约为1.9N。比格犬胃部的机械破坏力约为3.2N,且不受是否进食的影响8。由于比格犬胃肠道的搅拌强度和机械破坏力均强于人体,所以缓控释制剂在比格犬体内的释药速度要快于人体。总体来说,不溶蚀的制剂(如膜控型缓控释制剂由于在胃肠道内其完整性不易被破坏,其体内释药速度低于体外溶出测定的释药速度9,10,11,12;相反,易溶蚀的制剂(如溶蚀骨架缓控释制剂由于其完整性易被胃肠道破坏,其体内释药速

6、度往往高于体外溶出试验测定的释药速度11,13,14,15。4.结论本文就比格犬与人体在胃肠液pH值、胃肠道转运时间和胃肠道物理作用力方面的异同做一比较。总体来说,禁食状态下,比格犬的胃肠液pH值和胃排空时间与人体较接近,但小肠转运时间较短,胃肠道搅拌强度和机械破坏力较大。参考文献1Willmann,S.,Thelen,K.,Becker,C.,Dressman,J.B.,Lippert,J., 2010.Mechanism-based prediction of particle size-dependent dissolution and absorption:Cilostazol pha

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