拜新同GITS优势

1、叶叶 根根 深深l 医学基础知识l 纵览高血压战场l 拜新同降压四大完美特性 之平稳性l 实战案例解析内内 膜膜中中 膜膜外外 膜膜动脉横断面平滑肌弹力纤维内皮细胞结缔组织心血管解剖及生理心血管解剖及生理传导弹性大动脉肌肉动脉阻力小动脉毛细血管l 构成特点构成特点:主要主要作用作用:中膜以平滑肌为主中膜以平滑肌为主 在机体的调节下改变管腔大小在机体的调节下改变管腔大小,从而从而 改变身体局部的血流量和阻力改变身体局部的血流量和阻力,并且并且 影响机体的血压影响机体的血压拜新同的作用点Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+CC

2、BCa+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+ 血压的决定因素血压的决定因素 交感神经交感神经 副交感神经副交感神经 肾素血管紧张素系统肾素血管紧张素系统（RAS系统）系统）叶叶 根根 深深硝苯地平硝苯地平 1975氨氯地平氨氯地平 1990非洛地平非洛地平 1988拜新同拜新同 1992 钙拮抗剂的历史与发展钙拮抗剂的历史与发展19861994年美国降压药物处方量701986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994Beta blockersCCBsAll othersACEIsAlpha blockers1020304050

3、600DiureticsMion. 1995年年Furberg,Pahor,Psaty分别分别 进行荟萃分析进行荟萃分析,对钙拮抗剂的安全性对钙拮抗剂的安全性 提出疑问提出疑问,认为钙拮抗剂认为钙拮抗剂,尤其短作尤其短作 用钙拮抗剂用钙拮抗剂, 会导致会导致 1.增加冠心病发病甚至死亡的危险增加冠心病发病甚至死亡的危险 2.增加肿瘤的危险增加肿瘤的危险 3.增加出血的危险增加出血的危险钙拮抗剂的争论风潮钙拮抗剂的争论风潮宣传口号宣传口号: 洛汀新洛汀新 - 保护心脑肾保护心脑肾,高血压核心用药高血压核心用药 雅施达雅施达 - 有效控制高血压有效控制高血压,全面保护靶器官全面保护靶器官 ACEI

4、的神话的神话 讲了一个美丽动听的故事！讲了一个美丽动听的故事！神话神话 众多临床医生接受了靶器官保护这一模糊而特别的概念众多临床医生接受了靶器官保护这一模糊而特别的概念 ACEI成为很多临床医生的首选用药成为很多临床医生的首选用药这一时期的总结这一时期的总结 CCB似乎已无话可说似乎已无话可说 ACEI的研究曾出不穷的研究曾出不穷 ARB的异军突起的异军突起 CCB的降压优势则显得无足轻重的降压优势则显得无足轻重市场需要声音：市场需要声音：CCB是安全有效的；降压达标是最重要的。是安全有效的；降压达标是最重要的。降压达标的临床意义 ALLHAT研究研究(抗高血压和降脂治疗预防心肌梗死试验抗高血

5、压和降脂治疗预防心肌梗死试验)试验药物试验药物: 氯噻酮氯噻酮 氨氯地平氨氯地平 赖诺普利赖诺普利 试验目的：对比不同类型抗高血压药物对试验目的：对比不同类型抗高血压药物对预后终点的影响预后终点的影响 入选病人：入选病人：42418例至少伴有一项心血管危例至少伴有一项心血管危险因素的病人险因素的病人ALLHAT研究ALLHAT研究 结论结论: 充分证明了严格控制血压的重要性充分证明了严格控制血压的重要性 收缩压较舒张压难以控制收缩压较舒张压难以控制 2/3的患者需要的患者需要2种或种或2种以上的药物来控制收缩种以上的药物来控制收缩压压 糖尿病患者则需要更多药物进行联合治疗糖尿病患者则需要更多药

6、物进行联合治疗 ACEI对老年人降压效果不如年轻人对老年人降压效果不如年轻人重要结论重要结论: 降压,而不是血管紧张素的拮抗作用,是预防心血管事件的关键 尽早降压和早期(6个月)血压控制是心血管预后的最重要的决定因素,尽快获得血压控制的人群以后发生事件的危险性降低降压观念篇降压观念篇讲者：胡大一讲者：胡大一 时间：时间：2005年中国长城心血管会议年中国长城心血管会议内容：内容：ASCOT 研究的临床意义研究的临床意义来自于市场的降压需求 评价降压疗效的两个标准点：评价降压疗效的两个标准点： 强效（降压速度和幅度）强效（降压速度和幅度） 长效（降压平稳）长效（降压平稳） 从临床角度，强效虽然重

7、要，但平稳性似乎从临床角度，强效虽然重要，但平稳性似乎更会影响到医生对于药品品质的定位更会影响到医生对于药品品质的定位 良好的降压药物应该是兼具强效和平稳的特良好的降压药物应该是兼具强效和平稳的特性，而且缺一不可性，而且缺一不可最新循证医学的结论最新循证医学的结论拜新同客观的优势是什么？有最佳的平稳性具有最佳的平稳性拜新同与其它长效和缓释钙拮抗剂T/P比率的比较0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%拜新同氨氯地平非洛地平缓释片收缩压舒张压101.888.263.067.029.025.0T/P比率比率药效学优势：为目前T

8、/P比率最高的降压药拜新同控释片在胃肠道内的转运拜新同控释片在胃肠道内的转运Abrahamsson B, et al. International J Pharmaceutics 1996; 140:229-235胃排空： 3.6小时小肠传输：3.1小时结肠传输：28.4小时总计传输：35.1小时释放时激光释放微孔吸水膨胀的推动层谷谷/峰比值峰比值谷/峰(T/P)=药物谷值降压作用药物峰值降压作用X100%减去安慰剂效应减去安慰剂效应思考题：思考题：1. 假设一位患者的收缩压全天均为假设一位患者的收缩压全天均为160mmHg,当他服当他服用用T/P值为值为60的药物和的药物和100%药物后，在

9、药物后，在6小时峰小时峰值时的降压幅度都为值时的降压幅度都为30mmHg，那患者服用这两个，那患者服用这两个药物的区别是什么？药物的区别是什么？2. T/P值高好还是低好？多少的值高好还是低好？多少的T/P才合适？为什么？才合适？为什么？思考题：思考题：1. 假设一位患者的收缩压全天均为假设一位患者的收缩压全天均为160mmHg,当他服当他服用用T/P值为值为60的药物和的药物和100%药物后，在药物后，在6小时峰小时峰值时的降压幅度都为值时的降压幅度都为30mmHg，那患者服用这两个，那患者服用这两个药物的区别是什么？药物的区别是什么？2. T/P值高好还是低好？多少的值高好还是低好？多少的

10、T/P才合适？为什么？才合适？为什么？3. 药物什么样的血药浓度才能实现合适的药物什么样的血药浓度才能实现合适的T/P值？值？4. 上述的药理特点会使服用的患者在耐受性方面有何上述的药理特点会使服用的患者在耐受性方面有何优势？请从药物治疗窗和药物蓄积的角度考虑。优势？请从药物治疗窗和药物蓄积的角度考虑。l我们都清楚的知道，血压波动会给患者带来更多的风险，但是血压波动不仅仅是病情的变化或者生理节律导致的，还有一个重要的原因是不当治疗导致的医医源性血压波动源性血压波动。因此，一个降压药物的效果评价应从多个时间点去评估，能够维持全天血压稳定的药物才是有确切疗效的降压药物。Blood pressure

11、 (mm Hg)08:00 11:00 15:00 19:00 23:00 03:00 07:00Time of day160142100DoseT值值P值值药物药物A Drug BPlacebo(T:P ratio =65%)(T:P ratio =100%)125132153此差距有此差距有何种危害何种危害？0 05 51010151520202525130130130-140130-140140-150140-150 150-160150-160160-170160-170170-180170-180180180全部死因全部死因心肌梗死心肌梗死脑卒中脑卒中事件发生率事件发生率% %SBP

12、SBP（mmHgmmHg）-60-50-40-30-20-100-52-38-21-16风险降低 (%)致死致死/非致死性非致死性卒中卒中心衰心衰心血管心血管死亡死亡致死致死/非致死性非致死性冠心病事件冠心病事件降压治疗的益处降压治疗的益处收缩压降低1012mmHg或舒张压降低5-6mmHgLancet. 2005 Sep 10-16;366(9489):907-13.20020015015010010050500 03030282822221818141410106 62 20 0心脑血管事件发生率清晨最高l差别的定义：因为患者服用不同T/P比值（高T/P值和低T/P值）的降压药物，而直接导

13、致患者在一天的血压控制方面出现差别。第一：血压升高的本身必然会带来其升高的危害。第二：此血压升高的时期又往往会在凌晨的心脑血管事件高发期，危险性更大。第三：血压时高时低的波动（医源性波动）往往会导致患者交感神经、脆性血管等受到影响。lT/P值到底多少才为好？l那药物具备何种药理特点怎样才能实现这样T/P值呢？高血压患者服用不同剂型硝苯地平后的高血压患者服用不同剂型硝苯地平后的药代动力学药代动力学 、心率及收缩压改变、心率及收缩压改变 050-10-20-304812162024时间（小时）时间（小时）收缩压变化（收缩压变化（mmHg）心率变化（心率变化（bpm）-100102030405004

14、812162024时间（小时）时间（小时）500100150200药代动力学差异（药代动力学差异（ng/ml）04812162024时间（小时）时间（小时） 硝苯地平胶囊硝苯地平胶囊20 mg 硝苯地平缓释片硝苯地平缓释片 硝苯地平控释片硝苯地平控释片络活喜恒定一致的稳态药代动力学络活喜恒定一致的稳态药代动力学参考文献：参考文献：Faulkner et al,1986.109876543210012345678910111213由由28名受试者测得的实际平均血药浓度（名受试者测得的实际平均血药浓度（SEM）14(天天)血药浓度血药浓度（ng/ml)计算机模拟络活喜每天一次计算机模拟络活喜每天一

15、次5mg, 连续给药连续给药14天的血药浓度时间曲线天的血药浓度时间曲线平均血压变化 -20-15-10-50时间(h)0700110015001900230003000700(mmHg)药物药物 A A药物药物 B B诊所血压诊所血压常规测量时间常规测量时间动态血压动态血压 给给药药血压的“点” 与 “全景” ：诊所血压与动态血压Neutel JM, Blood Pressure Monitoring 2001, 6: 9-16.1801601401201008060动态血压(mmHg)8am 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10am安慰剂拜新同舒张压收缩压Z

16、anchetti A. J Hypertens 1994; 12(suppl 8) S97支持！ 药品名称 SBP T/P比率 参考文献 拜新同拜新同 0.98-1.02 Zanchetti A.et al.(1993) 伊拉地平 0.71 Zanchetti A.et al.(1993) 氨氯地平 0.66 Elliott HL. Et al.(1991) 拉西地平 0.62-0.71 Zito M. et al.(1991) 非洛地平 0.40-0.60 Shopiro DA. Et al.(1988) 尼卡地平 0.40 Roee M. et al.(1990) 维拉帕米 0.33-0.

17、64 MC Mohon FG. Et al.(1989) 雷米普利 0.50 Mc Canon D.(1991) 苯那普利 0.45-0.80 Gomez HJ.(1991) 依那普利 0.33(o.d.) Meredith PA.et al.(1990) 西拉普利 0.21-0.76 Locourciere Y.et al.(1991) 阿替洛尔 0.4 Neutel JM. et al.(1990) 特拉唑嗪 0.5 Weber MA. et al.(1991) Bayer AG.Data on filel我们能否总结出在降压药中提出的两个概念的区别呢？ 长效平稳？长效：当半衰期长时就可以

18、做到长效，如长半衰期的氨氯地平。长效：当半衰期长时就可以做到长效，如长半衰期的氨氯地平。平稳：只有通过控释技术实现了平稳的血药浓度后才能实现。平稳：只有通过控释技术实现了平稳的血药浓度后才能实现。 衡量标准衡量标准: : 比值越接近于比值越接近于1 1则说明药物的则说明药物的2424小时降压小时降压 越平稳越平稳. . FDA FDA规定降压药物规定降压药物T/PT/P比值必须在比值必须在50%-66% 50%-66% 以上，是表示降压药能够称为长效药的以上，是表示降压药能够称为长效药的基础标准，而只有基础标准，而只有T/PT/P比值接近于比值接近于100100时降时降压药物才是最符合临床高血

19、压治疗要求的。压药物才是最符合临床高血压治疗要求的。l 药物治疗效应与血药浓度相关，药物达到有效治疗作用且副作用最小时的最佳剂量范围,低于下限无效,高于上限发生毒性反应。 血药浓度血药浓度08:00 11:00 15:00 19:00 23:00 03:00 07:00时间时间有有效效降降压压浓浓度度Dose药物药物A 血药浓度血药浓度08:00 11:00 15:00 19:00 23:00 03:00 07:00时间时间有有效效降降压压浓浓度度DoseDrug Bl 中短效的药物不佳，那半衰期长的药物如何呢？l 从药物治疗窗我们能够得出什么结论？5152025300拜新同（60 mg）氨氯

20、地平（10 mg）水肿发生率（）水肿发生率（）N1 3901524Messerli FH, Oparil S. Feng Z. Am j Cardiol 2000 Dec 1; 86(11): 1182-11870.30.20.10-0.1-0.2-0.3自觉健康状况睡眠状况生活积极性生活质量总评总体健康状况心理健康状况工作状况拜新同氨氯地平治疗前后生活质量评分的改变MA Testa, et al. J Hypertens. 1998; 16:1839-18471，药代动力学告诉我们，半衰期越长的药物发生药物 蓄积的可能性越大，则副作用也会加大。2，半衰期越长，达到最大降压疗效的时间也就越长，

21、 因为药物起效的时间大概为药物半衰期的5至7倍。l3，高血压患者是一天一次用药，这就需要在保证24小时降压效果的同时，药物应该在体内尽快清除。l4，半衰期的存在不能避免则意味着血药浓度的波动，则意味着与其相应的降压幅度也会同时波动。血药浓度血药浓度0天天 1天天 2天天 3天天 4天天 5天天 6天天时间时间有有效效降降压压浓浓度度Dosel 描述点：1. 画出药物浓度曲线2. 描述降压效果的区别3. 描述在副作用方面的区别l 药物A：化学成分的半衰期为48小时，未采用控释技术，在服用后20小时达到血药浓度高峰，一天服用一次。l 药物B：化学成分的半衰期为2.5小时；将其放入控释技术，在首次服

22、用后6小时达到血药浓度高峰,一天服用一次。络活喜恒定一致的稳态药代动力学络活喜恒定一致的稳态药代动力学参考文献：参考文献：Faulkner et al,1986.109876543210012345678910111213由由28名受试者测得的实际平均血药浓度（名受试者测得的实际平均血药浓度（SEM）14(天天)血药浓度血药浓度（ng/ml)计算机模拟络活喜每天一次计算机模拟络活喜每天一次5mg, 连续给药连续给药14天的血药浓度时间曲线天的血药浓度时间曲线5152025300拜新同（60 mg）氨氯地平（10 mg）水肿发生率（）水肿发生率（）N1 3901524Messerli FH, O

23、paril S. Feng Z. Am j Cardiol 2000 Dec 1; 86(11): 1182-11870.30.20.10-0.1-0.2-0.3自觉健康状况睡眠状况生活积极性生活质量总评总体健康状况心理健康状况工作状况拜新同氨氯地平治疗前后生活质量评分的改变MA Testa, et al. J Hypertens. 1998; 16:1839-1847生活质量生活质量总分总分自觉自觉健康状况健康状况活力活力睡眠睡眠认知认知性生活性生活拜新同拜新同 -氨氯地平氨氯地平 合理的解释,会锦上添花,相得益彰!l当夏天来临时，您在处方拜新同时是否会存在当夏天来临时，您在处方拜新同时是否

24、会存在顾虑？如有您的顾虑是：顾虑？如有您的顾虑是： A.A. 拜新同降压效果非常好，夏天本来患者的血拜新同降压效果非常好，夏天本来患者的血压就不高，我担心处方拜新同后患者会出现低血压。压就不高，我担心处方拜新同后患者会出现低血压。 B.B. 拜新同在夏天服用时副作用较大。拜新同在夏天服用时副作用较大。 C.C. 夏天患者的高血压没有必要进行严格的控制。夏天患者的高血压没有必要进行严格的控制。 临床中的常见问题心血管解剖及生理传导弹性大动脉肌肉动脉阻力小动脉毛细血管遍及全身的阻力小遍及全身的阻力小动脉（微动脉）导动脉（微动脉）导致的外周阻力是影致的外周阻力是影响血压的最重要因响血压的最重要因素之

25、一素之一l 结合上述两个基本知识，我们就可以清楚的结合上述两个基本知识，我们就可以清楚的知道：知道：1.1. 当患者血压很高时，患者的阻力小动脉出现强的收缩状当患者血压很高时，患者的阻力小动脉出现强的收缩状态，这时的血管平滑肌的钙离子内流也增加很多，而此态，这时的血管平滑肌的钙离子内流也增加很多，而此时使用拜新同阻断钙离子也将增多，患者的血压下降当时使用拜新同阻断钙离子也将增多，患者的血压下降当然会大。然会大。2.2. 当患者血压不高甚至正常时，患者的阻力小动脉处于相当患者血压不高甚至正常时，患者的阻力小动脉处于相对舒张状态，而此时的钙离子内流相应减少，即使使用对舒张状态，而此时的钙离子内流相

26、应减少，即使使用拜新同阻挡的钙离子内流也会减少，血管的扩张相对也拜新同阻挡的钙离子内流也会减少，血管的扩张相对也不会很大，所以患者的血压当然也就不会出现大幅度下不会很大，所以患者的血压当然也就不会出现大幅度下降的情况。降的情况。1801601401201008060动态血压(mmHg)8am 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10am安慰剂拜新同舒张压收缩压Zanchetti A. J Hypertens 1994; 12(suppl 8) S97拜新同遇强则强，遇弱则弱的降压疗效l您是否还记得ACTION研究中入选患者的血压情况？l A. 7665例患者都是高血

27、压并冠心病的患者l B. 7665例入选患者中有3684名的血压正常 l 的冠心病患者随机入组随机入组7,665名患者名患者7,661 名患者名患者进入亚组分析进入亚组分析4名患者被名患者被排除排除3,977 名患者基线高血压名患者基线高血压3,684 名患者基线血压正常名患者基线血压正常1,975名患者名患者拜新同拜新同组组2,002名名对照组对照组1,847 名患者名患者拜新同拜新同组组1,837名患者名患者对照组对照组v拜新同在所有入选冠心病患者中拥有良好的治疗耐受性 ，v患者没有经过其它试验那样的药物洗脱期，患者在服用60mg的剂量下五年的耐受性仍然能够达到79%，这一点为我们的临床治疗提供了最大的信心和证据支持。Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8. 173 mmHgmmHgSBPDBPmmHg 138 mmHg 99 mmHg 82 mmHg200190180170160150140130用药前用药后HOPEPROGRESSCAPPPINSIGHTNORDILHOTSTONESTOP-2ALLHATLIFE120110100908070用药前用药后硝苯地平与GITS技术的结合产物即拜新同降压四大完美独