2021狭窄型克罗恩病的诊断与治疗进展(全文)

1、2021 狭窄型克罗恩病的诊断与治疗进展(全文)克罗恩病( Crohn's disease ，CD )是一种慢性炎症性疾病，病理生理学 机制主要包括遗传、免疫和肠道微生态因素，病程特点是反复发作与缓解 1,2 。约有 50% 的 CD 患者在确诊后 5 年内会并发狭窄或瘘管 3，约 1/3 的患者因此需要接受手术治疗 4,5 。临床上可使用抗炎药物改善炎症为主型 狭窄，但目前没有药物可以改善或逆转纤维型狭窄，后者只能通过内镜或 手术治疗。遗憾的是，内镜或手术治疗并不能从根本上解决问题，患者常 因再次复发和 / 或纤维化的继续进展再次发生肠道狭窄而需要再次接受手 术治疗。目前肠道纤维化引

2、起肠道狭窄的发病机制不明，深入阐明发病机 制、准确诊断肠道狭窄和鉴别狭窄类型、根据适应证采取合适的肠道狭窄 治疗策略是目前的研究热点。1. 肠道狭窄的发病机制肠道狭窄的病理生理基础是肠道因反复的炎症刺激与组织修复过程中发 生的肠道纤维化。 间充质细胞和细胞外基质 ( extracellular matrix，ECM)共同参与了肠道炎症损伤的修复过程 5,6 。当间充质细胞(包括成纤维细胞、 肌成纤维细胞和平滑肌细胞)产生 ECM 沉积时就可引起组织纤维化 3 。 转化生长因子-B(ransforming growth factor-B, TGF- B)是一种具有7 。然而显著促纤维化作用的多功

3、能细胞因子，应用抗TGF- B药物阻断其功能是调节纤维化的有效途径,并已在肾脏纤维化相关试验中有所研究TGF- B也具有重要的免疫调节功能，抑制其功能可能导致炎症性肠病( inflammatory bowel disease，IBD )患者发生失控的系统性炎症以及疾病加重8。激活素(activin )是TGF- B超家族成员之一，它们在IBD和 其他炎性疾病中表达上调并通过激活 Smad 转录因子和丝裂原活化蛋白 激酶信号通路参与组织炎症、修复、纤维化进程 9。平滑肌细胞增生是导致肠壁增厚与肠道狭窄的最重要因素 10。有研究认 为，平滑肌细胞增生所致的肠道狭窄表现出与炎症程度呈正相关，但与纤

4、维化程度呈负相关，平滑肌细胞增生与纤维化可能是导致肠道狭窄的并列 独立因素 11 。有研究在三硝基苯磺酸小鼠模型中使用 aVB3 抑制剂成功地 抑制平滑肌细胞增生而阻碍了肠道狭窄的进程 12,13 。上 皮 细 胞 可 因 反 复 或 持 续 的 炎 症 刺 激 发 生 上 皮 间 质 转 化(epithelial-mesenchymal transformation, EMT )参与纤维化进程，内皮细胞也在肠道纤维化中存在内皮间质转化现象 10 。 Th17 细胞通过分 泌白介素 -17(interleukin-17 ， IL-17) 14与 CD 患者中成纤维细胞表面 上调的 IL-17A

5、 受体结合参与 ECM 沉积，同时 IL-17A 也是 EMT 的驱动 因子之一 15 ，但目前已有的 IL-17A 单克隆抗体在临床试验中并未表现出 理想的效果 16 。 Th2 细胞可分泌白介素 -4( interleukin ， IL-4 )和白介素 -13 (interleukin-13 ， IL-13 )，它们在慢性炎症中分泌增加且与组织重 塑相关，后者还通过刺激 TGF- B的分泌增加ECM的沉积17-200其他已被证实参与纤维化进程的因子包括结缔组织生长因子、血小板衍生 生长因子、胰岛素样生长因子 1 和 2 、表皮生长因子、内皮素和 IL-13 等 9。2. 肠道狭窄的风险预测

6、肠道狭窄的发生具有遗传易感性 21 ，第 1 个被证实为狭窄型 CD 的易感基 因是核 苷 酸结 合寡 聚 结构 域( nucleotide-binding oligomerization domain ，NOD )2 基因，也被称为 caspase 募集结构域 15 ，NOD2 基 因变异与 CD 患者的回肠狭窄和术后复发相关 22 。携带 NOD2 突变的 CD 患者可能因病变位置与狭窄表型的原因更需要接受手术治疗。携带 Toll 样受体(Toll-like receptor , TLR)尤其是TLR4突变的患者常发生小肠 狭 窄 23 。 肠 道 狭 窄 表 型 受 CX3C 趋 化 因

7、 子 受 体 -1 ( C-X3-C motif chemokine receptor 1, CX3CR1 )的 T280M 和 V249I 的多态性影响，而与 NOD2 变异无关 24,25 。一项研究显示， MMP-3 SNP-16135T/6T 处 的 5T5T 基因突变可能导致组织发生不均衡重塑而导致狭窄 26 。另有研究 表明，自噬相关 16L1 基因( rs2241879 和 rs2241880 )突变也与 CD 纤 维化相关 27,28 。狭窄型 CD 患者血清中 miR-200b 水平高于非狭窄型 CD 患者29 ，但 miR-29a 30、miR-19a-3p 、miR-19

8、b-3p 31 水平均显著低于 非狭窄型 CD 患者，这表明非编码短 RNA 可能作为转录后水平的负调控 因素参与肠道纤维化进程CD 确诊年龄小、诊断时即需使用激素、并发肛瘘、需早期使用抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)治疗、吸烟等因素虽然可以预测肠道纤维化、 狭窄、梗阻的发生， 但这些因素同时预示着有发展为“预后不良(disabling disease )”CD的可能性，而不仅仅是发生肠道狭窄昭。目前尚未有指标或生物标志物能较为准确地预测 CD 肠纤维化和肠道狭窄的 发生。3. 肠道狭窄的诊断目前对 CD 患者并发肠道狭窄的诊断主要依靠横断面成像检查或内镜

9、检 查。有关肠道狭窄的诊断，应描述为单处或多处狭窄，以及狭窄处能否通 过成人内镜。如果狭窄部位内镜可通过，则较易评估狭窄肠段的长度 33。 在内镜扩张治疗前的评估内容应包括狭窄的长度、成角角度以及有无瘘 管、溃疡等情况 34,35 。超声、 计算机体层摄影 ( computed tomography ， CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI )可对狭窄肠段进行横断面检查，它们的灵敏度分别达到 79%、 89%、 89% ，而特异度 分别达到了 92%、99%、94% 36。CT 小肠造影(CT enterography ，CTE) 下可通过测量肠壁厚

10、度、黏膜或肠壁的增强情况、肠壁分层情况、有无梳 状征、病变范围对狭窄进行诊断 37 。在评估疾病活动度方面，肠壁厚度结 合增强情况的影像学评估较常规临床指数 CD 活动度评分、白蛋白、血细 胞比容、C反应蛋白(C-reactive protein ，CRP )等的效能更高38。钆在纤维组织中较血流丰富的炎性组织中有增强延迟的磁共振小肠成像( magnetic resonance enterography ，MRE )特征，基于此，可将其 用于评估纤维化程度 39 。一项研究比较了 24 例 CD 患者术前的体素内不 相干运动( intravoxel incoherent motion，IVIM

11、 )成像、传统弥散加权成像( diffusion weighted imaging，DWI )以及对比增强成像结果，同时将 MRI 结果与手术标本的组织学检查结果进行区域间关联性分析后指 出，灌注分数(r = -0.629 , Pv 0.001 )和表观扩散系数值(apparent diffusion coefficient, ADC ) (r = -0.495 , Pv 0.001 )与纤维化评分显著相关，灌注分数随着纤维化程度的加重而降低( Pv 0.001 )。区分中重 度纤维化与轻度纤维化的受试者操作特征曲线(receiver operatingcharacteristic curve

12、 ， ROC 曲线)曲线下面积( area under the curve ， AUC )为 0.876 ( Pv 0.001 ) , ADC 为 0.802 ( Pv 0.001 ) , IVIM 扩散 加权 MRI 在对肠道纤维化进行分级方面优于传统 DWI 和对比增强成像， 并且灌注分数可作为量化 CD 纤维化严重程度的指标 40 。另一项研究分析 了 30 例 CD 患者术前 DWI 中病变肠壁的 ADC , ADC 与肠道炎症程度 ( r = -0.499 )和纤维化程度(r = -0.464 )均呈负相关(均 Pv 0.001 )，在 非纤维化和轻度纤维化区域的ADC显著高于中重度

13、纤维化区域( P =0.008 )；在轻度炎症的肠段中, ADC 与肠纤维化之间存在显著相关性( r = -0.641 , P= 0.001 ),而在中重度炎症肠段中相关性不明显, 因此 ADC 可初步用于评估轻度炎症 CD 患者的肠道纤维化程度 (AUC =0.867 , P=0.004 )41mesenteric笔者课题组最近建立了一项新的肠系膜爬行脂肪评估指数(creeping fat index ， MCFI )。在研究中，首先通过观察回顾性队列 90 份样本中的脂肪组织血管走行情况，建立 MCFI 对肠周脂肪延伸程度的评 估与分级，然后在前瞻性队列中对 MCFI 进行了验证。回顾性队

14、列结果表 明， MCFI 在鉴别轻度纤维性狭窄与中重度纤维性狭窄中具有中等的准确 性(AUC = 0.799 , Pv 0.001 )。MCFI可以准确地对前瞻性队列中的纤 维性狭窄程度进行分级(AUC = 0.756 , P= 0.018 )。在前瞻性队列中， MCFI与手术标本脂肪包裹的程度相关(r = 0.840 , Pv 0.001 )。因此， MFCI 可准确反映手术标本中的肠系膜脂肪包裹程度，可作为评估 CD 患 者纤维性狭窄程度的新型非侵入性方法 42 。动态增强 MRI 43 、磁化转移 MRI 44,45 和超声弹性成像 46,47 等其他肠壁纤 维化评估手段的有效性还有待进

15、一步评估。4. 肠道狭窄的药物治疗减轻甚至逆转肠道纤维化是治疗 CD 肠道狭窄的难题。免疫抑制剂和生物 制剂虽然可以缓解炎症并改善相关临床症状，但其均无直接的抗纤维化效 果，并不能减轻已发生的肠道纤维化或阻止后续的纤维化进程 48 。流行病 学数据表明，肠道狭窄的发生率和手术干预率并未随着针对抗肿瘤坏死因子-a (tumor necrosis factor-a, TNF- a)的单克隆抗体49、抗整合素单 克 隆 抗 体 、 抗 白 介 素 -12 ( interleukin-12 ， IL-12 ) / 白 介 素 -23(interleukin-23 ， IL-23 )单克隆抗体这些药物的

16、临床应用而下降 50,51 。基础研究表明，纤维性狭窄中WNT/ 3-catenin信号通路上调可诱导TGF- B相关的CD纤维化发展，体外实验中ICG-001可抑制WNT/伕catenin信号通路，有可能作为CD狭窄的治疗方法52 °Rho激酶(Rho-associated kinases , ROCKs )在非经典TGF- B信号通路中对TGF- B诱导肌成纤维细 胞活化过程发挥重要作用，局部应用 ROCKs 抑制剂( AMA0825 )可以 抑制肌成纤维细胞积聚、 促纤维化因子表达以及组织纤维化进程 53 。过氧 化物酶体增 殖物激活受体-丫(peroxisome prolif

17、erator-activated receptor- y,PPAR- 丫)结合维甲酸X受体时可发挥抑制 WNT/伕catenin 信号通路和TGF- B通路的功能，因此PPAR- y可能具有抗炎和抗纤维化的 作用 54 。羊膜上皮细胞(amniotic epithelial cells ，AEC)可通过减少促炎细胞因 子、增加抗炎细胞因子的方式在 IBD 小鼠模型中发挥抗纤维化、 抗炎和促 再生作用 55 ，也有研究在肝 56 和肺57 中分析其抗纤维化作用。 AEC 产生 的外泌体在博来霉素诱导的特发性肺纤维化(idiopathic pulmonaryfibrosis，IPF)模型中可显著减

18、轻肺部炎症和纤维化58，在四氯化碳肝纤维化模型中也可减轻肝纤维化程度 59 。上述药物和方法虽然在动物实验中取得了一定成功，但目前均缺乏临床试 验数据。相关领域仍有待进一步探索，现阶段的肠道狭窄治疗方案仍以手 术和内镜下治疗为主5. 肠道狭窄的内镜治疗5.1 内镜 球囊 扩张术 目前 常使 用内镜 球囊 扩 张 术( endoscopic balloon dilation ，EBD)治疗回结肠吻合口狭窄和近端回肠狭窄网】。当狭窄段内镜可通过，长度不超过 5 cm ，无成角，管腔足以容纳扩张器， 无脓肿、瘘管、恶性肿瘤等并发症时，推荐使用 EBD 治疗61 -63 。 EBD 治 疗前需常规对狭

19、窄肠段进行活检以排除恶性肿瘤 64、脓肿65等 EBD 禁忌 证。在成角狭窄中应特别注意球囊不得强行穿过狭窄部位以免造成穿孔。 在临床实践中，内镜医生可根据狭窄的大小、长度、解剖特点等情况对球 囊的大小、扩张时间以及是否分级扩张进行调整66。研究表明，1820mm 的球囊最常用于结肠狭窄，1215 mm 的球囊最常用于小肠狭窄 67,68。球囊过大(> 25 mm )并不能改善患者长期预后且容易导致穿孔 或出血等并发症 69 。 90% 的患者接受扩张后狭窄段可容纳内镜通过， 70% 的患者梗阻症状在治疗后立即得到改善 62 。一项荟萃分析对 1089 例狭窄 患者的 2664 次 EB

20、D 治疗进行了评估， 成功率达 92.3% ， 70.4% 的患者症 状在术后立即得到缓解， 但 31.6% 的患者在 1 年后需再次扩张， 80% 的患 者在 5 年内需要再次接受扩张治疗， 6.4% 的患者发生不良事件， 5 年外科 手术率达 75% 62 。另一项系统性综述回顾了 1463 例患者共 3213 处狭窄 行 EBD 治疗，成功率高达 89% ，短期症状缓解率达 81%， 73.5% 的患者 在 2 年随访期间需要再扩张， 42.9% 的患者最终接受了肠道手术 61。另一 项荟萃分析中， 接受 EBD 治疗后至需接受手术治疗的中位时间为 33 个月， 手术干预率为 27%，

21、44%的患者单次扩张有效 34。狭窄复发的最重要影响因素是狭窄长度(>5 cm ) 62。狭窄段短直非成角、非溃疡性、十二指肠以下、邻近无脓肿和瘘管等因素可以预测 EBD 疗效，但炎症活动性、 CRP、类固醇药物的使用、吸烟等因素在预测患者接受 EBD治疗后是否需 要再行手术和再次扩张时结果并不一致 70 。目前尚缺乏可靠证据表明 EBD 联合激素或抗 TNF 药物可取得更好的治疗效果 71-75 。5.2 内镜下狭窄切开术 内镜下针刀疗法已被广泛用于治疗上消化道或 胆道狭窄 76，可在导管直视下对狭窄边缘作放射状切口以解除狭窄 77。一 项研究对 85 例患者共计 127 处肠道短狭窄

22、进行了内镜下狭窄切开术(endoscopic stricturotomy ，ES)治疗，所有患者均取得了技术成功，平均随访时间为 0.9 年， 60.6% 的肠道狭窄经首次治疗后在平均 ( 7.0 ±6.8 ) 个月的时间内需要再行 ES和/或气动球囊扩张治疗，首次ES治疗的不良事件发生率为 3.7% ，在后续随访中有 15.3% 的患者还需要进行手术治疗 78,79。另一项研究表明，ES治疗的再手术率显著低于 EBD，且ES的无手 术生存时间也长于EBD80。目前ES的应用受限，虽可作为治疗无成角、 长度较短的狭窄的替代方案，但其治疗效果高度依赖操作者的经验。5.3 内镜下支架置入

23、术 目前常用的金属支架包括了全覆盖式自膨胀金属支架(fully covered self-expanding metal stent， FCSEMS)、无覆盖式自膨胀金属支架( uncovered self-expandable metal stents ， USEMS )和部分覆盖式自膨胀金属支架( partially self-expandable metal stents，PCSEMS)。早至1997年，已有覆盖式自膨胀金属支架( self-expanding metal stent , SE M S )应用于已行 EBD 治疗的狭窄患 者中的报道 81,82 。Levine 等83 在

24、 2012 年报道了 5 例置入 USEMS 进行治疗的吻合口狭窄患 者,其中 4 例患者直至随访结束无症状复发,仅有 1 例患者因再发梗阻而 需要接受手术治疗,临床成功率达 80% 。Branche 等84报道了 11 例接受 FCSEMS 治疗的患者, 对患者进行了中位 49.1 个月的随访, 10 例患者成功置入支架,其中 8 例患者在 1 个月内发 生了支架移位, 2 例患者分别在支架置入后 26 d 和 35 d 需接受与支架相 关的手术。Attar 等85 报道了 7 例置入支架治疗的吻合口狭窄患者,这些患者的症状 在接受抗移位设计的 PCSEMS 置入后均有所好转,且未发生支架移

25、位； 在后续随访过程中, 2 例患者出现症状复发, 1 例患者需要再次内镜下扩 张。在一项包含有 17 例患者的多中心研究中, 9 例患者吻合口处狭窄,平均 狭窄长度为 3.5 cm ,共置入 21 枚 FCSEMS 和 4 枚 PCSEMS, 23 枚支架 成功置入狭窄部位。平均随访时间为 67 周, 43.7% 的狭窄复发,平均复 发时间点为第 58 周,其中 2 例患者成功再次置入了支架。 有 2 枚 FCSEMS和 2 枚 PCSEMS 由于嵌塞而难以取出,另有 13 枚 FCSEMS 发生了自发 性远端移位，其中 84% 的远端移位是因狭窄梗阻解除而发生， 1 枚支架因 发生近端移位而无法在镜下取出 86 。一项纳入11例置入生物可降解（biodegradable ，BD）支架的CD患者 的研