格列美脲增敏机制

1、亚莫利双重作用机制生理性促胰岛素分泌亚莫利双重作用机制亚莫利独特结合位点：快速结合，迅速解离 亚莫利与磺酰脲受体65kDa亚单位结合， 与传统磺脲类的结合位点（140kDa亚单位）不同，快速结合，迅速解离 Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.4亚莫利具有独特的药代动力学快速降糖，低血糖发生少一项体外实验，采用Scatchard曲线分析3H磺脲类与体外培养的大鼠胰岛细胞的结合和解离速度，以明确亚莫利和格列苯脲与受体结合和解离动力学的不同迅速解离、低血糖少010 20 30 40 50 60 70 80 90

2、 分钟亚莫利 格列苯脲10080604020结合的 3H 磺脲类 (%)3H磺脲类与 细胞的解离动力学结合的 3H磺脲类 (最大 % )亚莫利 格列苯脲0510 15 20 25 30 35 40 45 分钟806040201003H磺脲类与 细胞的结合动力学快速结合、快速起效Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta 1994;1191(2):267-77. 亚莫利与受体的解离速度比 格列苯脲快8-9倍亚莫利与受体的结合速度比 格列苯脲快2.5-3倍50%50%5亚莫利生理性促胰岛素分泌Del Guerra, et al. Acta D

3、iabetol 2000;37(3):139-41. 一项体外实验，研究亚莫利对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的亚莫利和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下，评估0、 1、10、100 mol/L亚莫利对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和亚莫利的反应葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亚莫利浓度(mol/L)在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着亚莫利浓度的增加而显著增加亚莫利血糖依赖性促进胰岛素分泌正常胰腺6亚莫利同时改善第

4、一和第二相胰岛素分泌5004003002001000血浆胰岛素水平（pmol/L）高糖钳夹试验对照组治疗后治疗前11例2型糖尿病患者和7例正常人对照亚莫利 ：216mg/天Korytkowski M, et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11.一项评价亚莫利对T2DM患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究入选了11例肥胖的T2DM患者，在用亚莫利治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验160 180200 220 240 260 280 300时间（min）7增加胰岛素敏感性亚莫利双重作用机制P细胞膜胰岛素胰岛素受体GSK-3糖原糖原合成合

5、成脂肪脂肪合成合成PKBPI3KIRSP胰岛素受体底物磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3葡萄糖在正常情况下位于(肌肉或脂肪)细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活，使IRS磷酸化磷酸化的IRS激活PI3K/PKB信号通路激活GSK-3，促进脂肪与糖原合成的同时，使GLUT4转位至细胞膜上，使葡萄糖进入细胞GLUT4转位至细胞膜葡萄糖正常情况下，胰岛素刺激后显著增加IRS磷酸化p0.05p=NS正常组2型糖尿病组一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。 J. Cusi

6、K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.9细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖在2型糖尿病患者中胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位能力下降不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因PGSK-3糖原糖原合成合成脂肪脂肪合成合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4转位至细胞膜与正常组相比，2型糖尿病患者IRS磷酸化下降p0.05p0.05p=NS正常组2型糖尿病组一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者

7、分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。 J. Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.10细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖在2型糖尿病患者中胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位能力下降不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因PGSK-3糖原糖原合成合成脂肪脂肪合成合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4转位至细胞膜与正常组相比，2型糖尿病患者GLUT4转位功能降低一

8、项探讨GLUT4从细胞内至细胞膜上转位功能的研究，分离胰岛素敏感、胰岛素抵抗、2型糖尿病患者的骨骼肌肌细胞内膜后，加胰岛素刺激，观察细胞内膜上GLUT4含量变化情况。 Garvey WT. et al. J Clin Invest.1998 Jun 1;101(11):2377-86.01234657胰岛素抵抗2型糖尿病胰岛素敏感p0.01p=NSp=NSGLUT4(相对U/mg膜蛋白)基线胰岛素刺激后11细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖亚莫利的胰外作用激活位于细胞膜上DIG区中的GPI-PLC蛋白，改变DIG区结构，使non-RTK移出DIG区移出DIG区的non-R

9、TK被激活，作用于IRS，使IRS磷酸化，产生“拟胰岛素样作用”，增加胰岛素敏感性PGSK-3糖原糖原合成合成脂肪脂肪合成合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4转位至细胞膜GPI-PLC蛋白亚莫利non-RTKDIG区PI3KPKBGSK-3脂肪脂肪合成合成糖原糖原合成合成葡萄糖亚莫利时间依赖性增加GPI-PLC活性在离体大鼠脂肪细胞中，给予2M格列美脲后，GPI-PLC活性的时间变化曲线Mller G, Geisen K.,et al. Horm Metab Res. 1996 Sep;28(9):469-87.时间(h)010305060812204004

10、GPI-PLC活性(arab.units)IRSP12细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖亚莫利的胰外作用上图为亚莫利不同浓度刺激下non-RTK含量的变化情况，随着亚莫利浓度的增加，DIG区域的non-RTK含量下降，而非DIG区域的non-RTK浓度上升，说明亚莫利可以引发non-RTK从DIG区移动至非DIG区域GSK-3糖原糖原合成合成脂肪脂肪合成合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4转位至细胞膜GPI-PLC蛋白亚莫利non-RTKDIG区IRSPPI3KPKBGSK-3脂肪脂肪合成合成糖原糖原合成合成葡萄糖亚莫利可引发non-R

11、TK在DIG区与非DIG区重新分布Mller等用亚莫利刺激离体的大鼠脂肪细胞细胞膜后，蔗糖梯度提取分离DIGs区和Non-DIG区，然后蛋白质免疫印迹法分别测定non-RTK含量。Mller G. Mol Med. 2000, 6(11):907-33.0.3M3M10MDIGsNon-DIGsnon-RTK含量含量non-RTK含量含量亚莫利亚莫利浓度浓度13细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖亚莫利的胰外作用在正常细胞，亚莫利使细胞膜表面的GLUT-4的数量增加33.5倍，而胰岛素组增加78倍。但在胰岛素抵抗的大鼠脂肪细胞中我们可以看到，亚莫利使细胞膜表面的GLUT-4

12、的数量增加3倍，而胰岛素却只增加了2倍。GSK-3糖原糖原合成合成脂肪脂肪合成合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4转位至细胞膜GPI-PLC蛋白亚莫利non-RTKDIG区IRSPPI3KPKBGSK-3脂肪脂肪合成合成糖原糖原合成合成葡萄糖亚莫利增加胰岛素抵抗的细胞膜上GLUT4的数量Muller G,et al. Diabetes.1993;42:1852-67Mller G,et al. Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-37 安全性亚莫利治疗的低血糖风险小于传统SUDills DG, et al.

13、Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.*在中国，亚莫利说明书的最大推荐剂量是6mg/天随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者严重低血糖：血糖2.8mmol/L

14、，需要静脉注射葡萄糖或胰高血糖素结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列苯脲症状性低血糖发生率 ()(治疗一个月)亚莫利116mg/天*(n=289)格列苯脲1.2520mg/天(n=288)短期治疗，亚莫利低血糖风险仅为格列苯脲的1/31.75.0P=0.0140123456长期治疗，亚莫利低血糖风险仅为格列苯脲的1/7严重低血糖发生率(次/1000人年)(治疗4年)0.865.60123456格列苯脲(n=1721)亚莫利(n=1768)16亚莫利对患者体重影响小Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice2003;61:13-9.与基线比较：*p0.0001, *p0.05, #p0.005, p=0.0001 BMI分组 30kg/m2体重的平均变化（%）*#-1.9-2.9-3-5-4-3-2-14个月12个月18个月 体重变化均值(kg)一项开放式、非对照的监测性研究纳入1700例T2DM患者，其中284例患者被选择进行随访(选择标准：1997年46月期间开始进行的至少为期4个月的亚莫利治疗， 且能密切配合随访),