噬血细胞综合征研究进展

1、噬血细胞综合征研究进展 【摘要】 噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），分为原发性HLH和继发性HLH两大类。HLH临床表现多样，其诊断需符合HLH诊断标准。治疗首选依托泊苷、地塞米松和环孢素A。本文总结近年来HLH病因、发病机制、诊断及治疗等方面的研究进展。 【关键词】 噬血细胞综合征； 诊疗； 研究进展 噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种多器官、多系统受累，并呈进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾

2、病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热、肝脾肿大，全血细胞减少。可分为原发性（遗传性）HPS及继发性（获得性）HPS两大类。本病较为少见，发病机制至今尚未完全明确，病死率高，易被误诊，本文将HLH的病因、发病机制、诊断及治疗等方面的研究进展综述如下。 1 HLH的分类和病因 1.1 原发性HLH （1）家族性噬血细胞综合征（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL）：目前已经发现多种基因位点突变后导致HLH的发生，自1999年第一个FHL亚型发现至今，已经有5种FHL相关的突变基因被相继证实1-3。FHL1被发现与9号染色体9q21.3-

3、22位点的突变有关；FHL2是由于穿孔素基因（PRF1）的突变引起，目前已经在FHL2患者身上发现超过70种的PRF1突变位点4-5；与FHL3有关的基因是UNC13-D，其编码的蛋白为Munc13-46；FHL4的发生被证实与STX11的突变有关7；而Munc18-2已经被证实与FHL5的发生有关，Munc18-2蛋白由STXBP2基因编码，主要调节SNARE复合物的聚合和解离8-9。（2）免疫缺陷相关性HLH：先天性白细胞颗粒异常综合征（Chdiak-Higashi syndrome，CHS）是常染色体隐性遗传病，色素沉积不足伴HLH，是由于LYST基因突变；格里塞利综合征（Griscel

4、li syndrome，GS）是一种常染色体隐性遗传病，表现为色素减褪并可发生致命的HLH，是由于RAB27A基因突变，RAB27A编码一小段GTP酶，影响细胞毒颗粒及黑色素颗粒的胞吐10；Hermansky-Pudlak综合征是由于AP3B1基因突变；X性连锁淋巴组织增生综合征（X-linked lymphoproliferative syndrome，XLP），XLP1型是由于SH2D1A的半合子突变，SH2D1A编码信号淋巴细胞激活分子相关蛋白，该蛋白可引起NK细胞反应失常及NKT细胞缺陷，XLP2型则是由于X性联凋亡抑制蛋白BIRC4半合子基因突变。它们都与NK/T细胞的生长和/或自身

5、稳定有关。 1.2 继发性HLH （1）外源性因素感染相关性HLH：包括病毒感染（EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、腺病毒、流感病毒、水痘病毒、乙肝病毒等；细菌感染（金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌等）11-12；真菌、立克次体、支原体等。（2）内源性组织损伤、代谢产物等相关性HLH：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、脂膜炎等。（3）恶性肿瘤如淋巴瘤、白血病等。 2 发病机制 正常的免疫功能可以维持机体的相对稳定，多种免疫细胞如NK细胞、巨噬细胞、细胞毒性T细胞等，除发挥自身的吞噬或杀伤作用外，还分泌多种细胞因子，产生相互作用。正常情况下，免疫系统可以自我调节并自我抑制，随着

6、致病因素的消失，靶细胞的杀灭，免疫反应也随之停止。而HLH和相关疾病的病理生理研究均提示淋巴细胞和巨噬细胞的过度激活从而产生大量细胞因子，包括干扰素IFN-、肿瘤坏死因子TNF-、白细胞介素IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18等13。NK细胞和细胞毒性T细胞主要是通过穿孔素/颗粒酶作用途径杀伤靶细胞。当基因突变的时候，穿孔素的表达、活性及稳定性下降，细胞毒性T细胞与靶细胞接触的时候，受损的穿孔素无法顺利在靶细胞膜上形成管道，导致无法杀灭靶细胞；UNC13-D编码的蛋白为Munc13-4，Munc13-4的缺陷使得细胞毒颗粒的分泌无法正常启动，穿孔素和颗粒酶不能释放，靶细胞无法

7、被正常杀灭，免疫下调功能失常，NK细胞、T细胞、巨噬细胞等持续活化，活化的T细胞刺激巨噬细胞而分泌过量的细胞因子，使Th1/Th2细胞比例失衡14。Th1过度活化，分泌大量的细胞因子，如干扰素-、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子和趋化因子导致严重的“细胞因子风暴”，巨噬细胞吞噬功能增强，在骨髓及其他器官中出现吞噬白细胞、红细胞、血小板、细胞碎片等现象，导致HLH疾病的发生：高浓度的TNF-、IFN-、噬血现象造成血细胞减少症；TNF-、IL-1、IL-6引起持续性发热；活化的巨噬细胞表达大量的纤维蛋白溶解酶原活化因子导致低纤维蛋白血症；TNF-的增加引起脂

8、蛋白活性下降并最终导致高甘油三酯血症；sCD25的增高为大量活化的淋巴细胞所分泌；肝功能异常、肝脾肿大、中枢神经系统症状是由于淋巴细胞和组织细胞浸润所致。 3 HLH的诊断和鉴别诊断 HLH的诊断主要通过临床、实验室和组织病理学的特征。国际组织细胞协会于2004年在1991诊断标准的基础上加以修改，形成目前的HLH-2004方案：满足以下两条中任一条的可诊断为HLH15。 发现HLH相关的分子遗传学异常者，结合临床可诊断为FHL 如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2等基因突变。 满足下列诊断标准中8条中的5条者：（1）发热：持续时间7 d，最高体温38.5 ；（2）脾大：肋下3

9、cm；（3）血细胞减少（两系或三系）：血红蛋白<90 g/L（新生儿<100 g/L），血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L；（4）高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：甘油三酯（空腹）3.0 mmol/L，纤维蛋白原<1.5 g/L；（5）骨髓或脾或淋巴结发现噬血细胞，无恶性病证据；（6）NK细胞活性降低或完全缺失；（7）血清铁蛋白增高（500 g/L）；（8）可溶性CD25（IL-2受体）增高（2400 U/mL）。其中2中的（6）、（7）、（8）条为新增内容。 HLH-2004的诊断标准主要是基于各种非特异性的临床表

10、现，从而导致许多重症败血症患者也可能符合诊断条件。根据这一诊断标准，许多重症感染患者可能面临着化疗的风险，而这无疑会造成免疫系统的进一步抑制，加重感染。因此必需认真鉴别上述两者。血清铁蛋白是诊断HLH快捷方便的指标，有学者推荐血清铁蛋白可以作为鉴别疑似HLH病例的手段16。Allen等17关于儿童的研究表明血清铁蛋白水平高于10 000 g/L对于HLH诊断的敏感度为90%，特异度为96%。王旖旎等18研究发现血清糖化铁蛋白百分比下降在诊断HLH的敏感性和特异性均比血清铁蛋白高。HLH和重症败血症虽然均存在高炎症反应，但由于发病机制不同，其细胞因子谱也不同，Tang等19研究发现，采用流式微阵

11、列（CBA）技术检测Th1/Th2细胞因子谱对于HLH的早期诊断具有重要意义。在HLH患者中，细胞因子谱表现为IFN-和IL-10水平均明显增高，IL-6中等升高，而败血症患儿则表现为IL-6显著升高，IL-10明显升高，IFN-轻度升高。有研究回顾性研究发现，92%的HLH患儿在疾病诊断时具有典型的细胞因子谱，许多病例在达到HLH-2004标准前10余天已经表现出该细胞因子谱20。Th1/Th2细胞因子检测在HLH和重症败血症的鉴别有重要意义。Janka等21对65例HLH病例的回顾性研究表明，sCD25的升高和NK细胞活性下降可见于所有患者，该研究提示，HLH的诊断和治疗需要更多象sCD2

12、5和NK细胞活性检测这样更为敏感的指标。王宇等22研究认为血清血红素氧合酶-1（HO-1）对于诊断自身免疫性相关性HLH具有重要意义，HO-1有可能成为监测获得性HLH病情变化的重要指标。 4 治疗 目前对于HLH的治疗主要依据HLH-2004方案，诱导治疗为第18周，基本方案为依托泊苷+地塞米松+环孢素方案，诱导治疗结束后还有维持治疗15。环孢素阻碍亲环蛋白与钙调磷酸酶结合可对T淋巴细胞活化起抑制作用，它抑制巨噬细胞产生IL-6、IL-1和TNF-。皮质激素具有杀灭淋巴细胞的作用，并抑制细胞因子的产生，还有抑制抗原提呈细胞的树突状细胞分化的作用。依托泊苷对单核细胞和组织细胞有作用，80年代开

13、始用于HLH的治疗，在遗传性和EB病毒相关HLH等重症病例中是一种关键药物23。 HLH本质上为细胞因子病，现在人们认识到，治疗获得性HLH的关键是首先要控制高细胞因子血症这一危及生命的病理状态，消除其对T淋巴细胞和巨噬细胞的持续活化，降低炎症风暴对机体各个脏器的损害。在高细胞因子血症得以控制之后，立即开始针对原发病的治疗。王旖旎等18采用大剂量甲泼尼龙联合氟达拉滨的治疗方法，取得较好疗效。甲泼尼龙能杀伤淋巴细胞，抑制过量细胞因子的产生。氟达拉滨是一种抗代谢类抗肿瘤药物，可以抑制T细胞的活化，避免产生过量细胞因子而造成巨噬细胞和CTL的活化。另外还可以辅助性联用丙种球蛋白，主要作用于巨噬细胞的

14、Fc受体，减少巨噬细胞吞噬血细胞的作用，同时下调辅助性T细胞活性，中和细胞因子及致病原，减轻机体异常的自身免疫功能，并可增强机体免疫力。 5 小结 综上所述，HLH是一组病因及发病机制错综复杂而临床表现类似的综合征，其发病机制及许多分子生物学改变尚未完全阐明，诊断方法也是排除性的，原发疾病不同，其治疗方案各异，因此，尚需深入探究HLH的发病机制，建立具有确切诊断意义的诊断方法，进一步提高疗效。 参考文献 1 Zur S U，Beutel K，Kolberg S，et al.Mutaion spectrum in children with primary hemophagocytic lymp

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