氢化可松生产工艺new

1、1氢化可的松的生产工艺氢化可的松的生产工艺概述概述合成路线及其选择合成路线及其选择生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程原辅材料的制备、综合利用与原辅材料的制备、综合利用与 污染物治理污染物治理 2氢化可的松氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名化学名1111 ,17,17 ，21-21-三羟基孕甾三羟基孕甾4-4-烯烯3,203,20二酮二酮氢化可的松氢化可的松又称皮质醇又称皮质醇(Cortical)(Cortical)。按照结构特征归属为按照结构特征归属为5 5- -孕孕甾烷。甾烷。它是由它是由A, B. CA, B. C和和D D四四环稠合而成的环戊烷并多氢环稠合而成的环戊

2、烷并多氢菲的四环基本骨架，氢化可菲的四环基本骨架，氢化可的松的松(9-1)(9-1)的定位规则的定位规则, ,环上环上C C8 8、C C9 9、C C1010、C C1111、C C1313、C C1414、C C1717均为手性碳。均为手性碳。3物化性质物化性质:氢化可的松氢化可的松为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭初无为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。熔点熔点212212222222, ,熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇(

3、1:40)(1:40)和丙酮和丙酮(1- : (1- : 80)80)。本品用无水乙醇溶解并定量稀释成。本品用无水乙醇溶解并定量稀释成每毫升中含每毫升中含10mg10mg的溶液的溶液，其比旋度，其比旋度 为为+160+160169169o o。4主要药理作用：主要药理作用：能影响能影响糖代谢糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于用，临床用途广泛，主要用于肾上腺肾上腺(xian)(xian)皮质功能不皮质功能不足足，自身免疫性疾病自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），

4、狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病变态反应性疾病（如支气管（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。副作用：副作用：对对充血性心力衰竭、糖尿病充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。氢化可的松氢化可的松作为天然皮质激素，疗效作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直确切，在临床上一直不减其重要作用。不减其重要作用。5氢化可的松氢化可的松体

5、内由脊椎动物的体内由脊椎动物的肾上腺皮质肾上腺皮质产生，产生，内源性内源性氢化可的松氢化可的松生物合成途径是由生物合成途径是由胆固醇胆固醇(Choletenol)(Choletenol)经经1717- -羟基黄体酮羟基黄体酮在酶催化下生物转化而成。人们最在酶催化下生物转化而成。人们最初只能通过繁杂的提取方法从初只能通过繁杂的提取方法从肾上腺皮质组织肾上腺皮质组织中得到很中得到很少量的少量的氢化可的松氢化可的松。在阐明其结构后，逐步发展出在阐明其结构后，逐步发展出一些新的生产途径，这些途径一些新的生产途径，这些途径的的特点特点是化学合成步骤与微生是化学合成步骤与微生物转化相结合。物转化相结合。6

6、 氢化可的松氢化可的松的合成始见于的合成始见于19501950年，年，WendlerWendler等用化等用化学合成法合成氢化可的松。学合成法合成氢化可的松。全合成全合成需要需要3030多步化学反应，多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。 目前国内外制备目前国内外制备氢化可的松氢化可的松都采用都采用半合成方法半合成方法。即即从天然产物中获取含有上述从天然产物中获取含有上述甾体基本骨架甾体基本骨架的化合物为原的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得。料，再经化学方法进行结构改造而得。 选择经济的选择经济的天然来源产物天然来源产物

7、作为作为甾体药物合成原料甾体药物合成原料始始终是国际制药工业的一个重大研究课题终是国际制药工业的一个重大研究课题 甾体药物半合成的起始原料都是甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物甾醇的衍生物。 如从如从薯芋科植物薯芋科植物得到得到薯芋皂素薯芋皂素，从，从剑麻剑麻中得到中得到剑麻皂素剑麻皂素，从从龙舌竺龙舌竺中得到中得到番麻皂素番麻皂素，从，从油脂废气物油脂废气物中获得中获得豆甾醇豆甾醇和和谷甾醇谷甾醇，从，从羊毛脂羊毛脂中得到中得到胆固醇胆固醇。 这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。 7薯芋皂素薯芋皂素剑麻皂素剑麻皂素番麻皂素番麻皂素豆甾醇豆甾醇 -

8、 -谷甾醇谷甾醇8薯芋皂素薯芋皂素立体构型与立体构型与氢化可的松氢化可的松一致，一致，A A环带有环带有羟基，羟基，B B环环带有双键，易于转化为带有双键，易于转化为4 4-3-3-酮的活性结构。合成工艺酮的活性结构。合成工艺已相当成熟。我国已相当成熟。我国薯芋皂素薯芋皂素资源丰富，产量仅次于墨西资源丰富，产量仅次于墨西哥。哥。薯芋皂素薯芋皂素是半合成工艺方法的主要起始原料，是半合成工艺方法的主要起始原料，60%60%的甾体的甾体药物的生产原料药物的生产原料是是薯芋皂素薯芋皂素，国内制药企业仍以，国内制药企业仍以薯芋皂薯芋皂素素为半合成起始原料。为半合成起始原料。剑麻皂素剑麻皂素和和番麻皂素番

9、麻皂素等资源在我国也很丰富，但尚未充分等资源在我国也很丰富，但尚未充分利用。利用。 近年来近年来, ,由于由于薯芋皂素薯芋皂素资源迅速减少，以及资源迅速减少，以及C C1717边链微边链微生物氧化降解成功，国外以生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、豆甾醇、-谷甾醇谷甾醇作原料作原料的比例已上升。的比例已上升。9薯芋皂素薯芋皂素与与氢化可的松氢化可的松的化学结构，可知需除去的化学结构，可知需除去薯芋皂素薯芋皂素中的中的E E环环( (四氢呋喃环四氢呋喃环) )、F F环环( (四氢吡喃环四氢吡喃环) )，而，而薯芋皂素薯芋皂素经开环裂解去掉经开环裂解去掉E, FE, F环后，即能获得理想的关键中间环

10、后，即能获得理想的关键中间体体孕甾双烯醇酮醋酸酯孕甾双烯醇酮醋酸酯从从孕甾双烯醇酮醋酸酯孕甾双烯醇酮醋酸酯到到氢化可的松氢化可的松的化学结构，除将的化学结构，除将C-C-3 3羟基转化为酮基羟基转化为酮基，使，使C-5, 6C-5, 6双键位移至双键位移至C-4,5C-4,5位位外，需外，需引入引入3 3个特定的羟基即个特定的羟基即11, 17, 21-11, 17, 21-位羟基。位羟基。 孕甾双烯醇酮醋酸酯孕甾双烯醇酮醋酸酯氢化可的松氢化可的松10这些基团的转化和引入，有的较易进行，这些基团的转化和引入，有的较易进行，如如: :C-3C-3的羟基经氧化可的羟基经氧化可直接得到酮基直接得到酮

11、基，且发生氧化反应的，且发生氧化反应的同时还伴有同时还伴有5 5双键的转位双键的转位。C-21C-21位上含有位上含有羰基羰基- -活泼氢活泼氢，可经，可经卤代后再转化为羟基卤代后再转化为羟基; ;利用键的存在，可经利用键的存在，可经环氧化反应环氧化反应转化为转化为C-17C-17羟基，并且羟基，并且利用甾环的立体效应使利用甾环的立体效应使C-17C-17羟基恰好成为羟基恰好成为- -构型构型。在在C-11C-11位周围没有活性官能团的影响位周围没有活性官能团的影响，欲应用纯化学方，欲应用纯化学方法在法在C-11C-11引入引入- -构型羟基异常困难构型羟基异常困难。一般。一般应用微生物应用微

12、生物氧化法进行转化。氧化法进行转化。微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位置要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位置上进行羟基化反应。上进行羟基化反应。11在在甾体药物生产中，甾体药物生产中，C-11C-11位的羟基化最为重要位的羟基化最为重要，C-11C-11位上位上含氧官能团含氧官能团对可的松类药物的疗效是不可缺少的对可的松类药物的疗效是不可缺少的。 微生物在微生物在C-11C-11位上的羟基化反应有位上的羟基化反应有11-11-羟基化羟基化和和 11-11-羟基化羟基化两种

13、。两种。本章主要阐述的两条工艺路线都以本章主要阐述的两条工艺路线都以薯芋皂素薯芋皂素为起始原料，为起始原料，经经孕甾双烯醇酮醋酸酯孕甾双烯醇酮醋酸酯环氧化得到环氧物环氧化得到环氧物中间体中间体后，再后，再经沃氏氧化经沃氏氧化(Oppenauer (Oppenauer 氧化氧化) )得到得到1616,17,17- -环氧黄体环氧黄体酮酮。由。由1616,17,17- -环氧黄体酮环氧黄体酮合成合成氢化可的松氢化可的松，根据，根据C-C-1111位上的羟基化反应的不同，即关键中间体不同，将制位上的羟基化反应的不同，即关键中间体不同，将制备氢化可的松的两条合成路概述如下备氢化可的松的两条合成路概述如

14、下: :12薯芋薯芋皂素皂素孕甾双烯醇酮醋酸酯孕甾双烯醇酮醋酸酯环氧物中间体环氧物中间体1616,17,17- -环氧黄体酮环氧黄体酮131 1、 经可的松乙酸酯经可的松乙酸酯(17(17,21-,21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4-4- 烯烯-3,11,20-3,11,20-三酮三酮-21-21-乙酸酯乙酸酯) )的合成路线的合成路线 许多霉菌，特别是许多霉菌，特别是根霉根霉和和曲霉曲霉普遍具有普遍具有11-a11-a羟基化能力羟基化能力而且转化率较高。例如而且转化率较高。例如黑根霉菌黑根霉菌、蓝色梨头霉蓝色梨头霉等等; ;黑根黑根霉菌霉菌可专一性地在可专一性地在1616,17,17- -环氧黄

15、体酮环氧黄体酮的的C-11C-11位引入位引入- -羟基羟基，因其构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮，因其构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮，得到得到可的松乙酸酯可的松乙酸酯(17(17,21-,21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4-4-烯烯- -3,11,20-3,11,20-三酮三酮-21-21-乙酸酯乙酸酯) )后，后，缩氨脲缩氨脲保护保护C-11, C-20C-11, C-20上酮基上酮基; ;再用再用硼氢化钾硼氢化钾对其进行对其进行不对称还原不对称还原，将，将C-11C-11位位酮基还原为酮基还原为- -羟基羟基; ;脱去脱去C-11, C-20C-11, C-20位上保护基和水解位上保护基和

16、水解C-21C-21的乙酰基，可得氢化可的松。的乙酰基，可得氢化可的松。14可的松乙酸酯可的松乙酸酯的合成以的合成以薯芋皂素薯芋皂素为原料经以下反应制备得为原料经以下反应制备得到。由到。由黑根霉菌黑根霉菌先在先在1616,17,17- -环氧黄体酮环氧黄体酮的的C-11C-11位上引位上引入入- -羟基羟基，再用再用铬酐乙酸铬酐乙酸把把C-11C-11位位- -羟基氧化为酮基，羟基氧化为酮基，然后溴代、开环，经氢气然后溴代、开环，经氢气/ /兰尼镍兰尼镍(RanevNi )(RanevNi )消除溴原子，消除溴原子，碘代置换，得可的松乙酸酯碘代置换，得可的松乙酸酯。黑根霉菌黑根霉菌1616,1

17、7,17- -环氧黄体酮环氧黄体酮(9-10)(9-10)- -羟基氧化为酮基羟基氧化为酮基9 9步步: :-羟基羟基15开环开环加氢消除溴原子加氢消除溴原子碘代置换碘代置换可的松乙酸酯可的松乙酸酯16- -羟基羟基氢化可的松氢化可的松可的松乙酸酯可的松乙酸酯缩氨脲缩氨脲硼氢化钾硼氢化钾水解水解C-21C-21的乙酰基的乙酰基不对称还原不对称还原172 2、 经化合物经化合物S S(17(17，21-21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4-4-烯烯- - 3 3，20-20-二酮二酮-21-21-乙酸酯乙酸酯) )的合成路线的合成路线19521952年，年，PetersonPeterson首先发现首先

18、发现1111- -羟基化羟基化，即通过，即通过弗氏链弗氏链霉菌霉菌(Streptomyces fredial)(Streptomyces fredial)将将化合物化合物S S(17(17，21-21-二羟基二羟基孕甾孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮-21-21-乙酸酯乙酸酯，ReichsteinS ,9-12)CReichsteinS ,9-12)C1111上引入上引入- -羟基羟基，一步发酵转化为，一步发酵转化为氢化可的松氢化可的松，这是，这是制药制药工业上非常有价值的合成路线工业上非常有价值的合成路线。19551955年通过改变菌种，使年通过改变菌种，使用用布氏小克银汉霉

19、布氏小克银汉霉(Cunninghamella blkesllaua)(Cunninghamella blkesllaua)将转化将转化率提高到率提高到65%;65%;后来又用后来又用新月弯孢霉新月弯孢霉(Carvularia lunata)(Carvularia lunata)作为菌种，转化率可达到作为菌种，转化率可达到80%80%90%90%。我国生产氢化可的松。我国生产氢化可的松也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色蓝色梨头霉梨头霉(Absadia Orchaidis)(Absadia Orchaidis)，转化率为，转化率为70%

20、70%左右。左右。18由由1616,17,17- -环氧黄体酮环氧黄体酮经溴化开环、氢解除溴，碘代置经溴化开环、氢解除溴，碘代置换，得到化合物换，得到化合物S S溴化开环溴化开环氢解除溴氢解除溴化合物化合物S S碘代置换碘代置换环氧黄体酮环氧黄体酮5 5步步: :19化合物化合物S S(17(17，21-21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮-21-21-乙酸酯，乙酸酯，ReichsteinS ,9-12) CReichsteinS ,9-12) C1111上引入上引入- -羟基羟基，一步发酵转化为一步发酵转化为氢化可的松氢化可的松化合物化合物S S蓝色梨头霉蓝

21、色梨头霉氢化可的松氢化可的松20 目前我国主要采用经化合物目前我国主要采用经化合物S S并用并用蓝色梨头霉蓝色梨头霉氧化合成氧化合成氢氢化可的松化可的松的工艺路线，该路线合成工艺成熟，的工艺路线，该路线合成工艺成熟，除微生物除微生物氧化一步收率稍低外氧化一步收率稍低外，其各个步骤收率达到国际先进水，其各个步骤收率达到国际先进水平。平。这些年来也有其他方法见诸报道，例如，以化合物这些年来也有其他方法见诸报道，例如，以化合物S S为基为基质，由质，由新月弯孢霉新月弯孢霉转化，在转化，在C-11C-11引入引入- -羟基，得到氢羟基，得到氢化可的松，但是还有化可的松，但是还有1414- -位羟基副产

22、物产生。如采用位羟基副产物产生。如采用17-17-乙酰氧基化合物乙酰氧基化合物S S，因立体效应可使，因立体效应可使1414- -位羟基副位羟基副产物不能产生，该法氢化可的松的收率达产物不能产生，该法氢化可的松的收率达70%70%。21生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程以以薯芋皂素薯芋皂素为起始原料，经为起始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸孕甾双烯醇酮醋酸酯酯, , 1616,17,17- -环氧黄体酮环氧黄体酮、化合物化合物S S(17(17，21-21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮-21-21-乙酸酯，乙酸酯，Reichstein S )Reichstei

23、n S )等中间体制取等中间体制取氢化可的松氢化可的松的生的生产工艺路线如下产工艺路线如下: :1 1 、5 5,16-,16-孕甾二烯孕甾二烯-3-3醇醇20- 20- 酮酮3-3- 醋酸酯的制备醋酸酯的制备 工艺原理工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程氧化开环，水解，消除等过程加压消除开环加压消除开环22 薯芋皂素薯芋皂素酸碱的协同催化下酸碱的协同催化下螺环缩酮的形式相连螺环缩酮的形式相连形成双键形成双键醋酸酯醋酸酯()()乙酰阳离子乙酰阳离子控制水份控制水份反式双竖键反式双竖键23原工艺使用原工艺使用吡啶吡啶或或甲基吡啶盐酸盐甲基吡啶盐酸盐与醋酐作用，在常压下与醋酐作用，在常压下开环，经

24、改革为开环，经改革为加压加压下用下用醋酐醋酐- -冰醋酸冰醋酸开环，加压能提开环，加压能提高反应温度，有利于消除反应的进行。高反应温度，有利于消除反应的进行。乙酰阳离子乙酰阳离子作为作为LewisLewis酸与吡喃环酸与吡喃环(F(F环环) )上的氧结合上的氧结合。为此必须控制反应为此必须控制反应中原辅材料中的中原辅材料中的水份水份。24 氧化开环氧化开环 氧化开环氧化开环指指2020双键被氧化断链打开双键被氧化断链打开E E环环，氧化剂是，氧化剂是铬酐铬酐( (实际是铬酐在稀醋酸溶液中形成的铬酸实际是铬酐在稀醋酸溶液中形成的铬酸) )。双键的氧化一。双键的氧化一般不停留在般不停留在二醇化合物

25、阶段二醇化合物阶段，而是继续氧化断链为酮，即，而是继续氧化断链为酮，即E E环开裂。环开裂。铬酰阳离子铬酰阳离子铬酐铬酐双酮化合物双酮化合物25 (3) (3) 水解水解-1-1，4 4消除消除在酸性质子的作用下，在酸性质子的作用下，C-20C-20酮发生烯醇化，当其回复为酮酮发生烯醇化，当其回复为酮时，则发生时，则发生1, 41, 4消除。生成消除。生成双烯醇酮醋酸酯双烯醇酮醋酸酯和和4-4-甲基甲基-5-5-羟基戊酸酯羟基戊酸酯()()。双烯醇酮醋酸酯双烯醇酮醋酸酯烯醇化烯醇化1, 41, 4消除消除4-4-甲基甲基-5-5-羟基戊酸酯羟基戊酸酯()()双酮化合物双酮化合物酸性质子的作用下

26、酸性质子的作用下烯醇回复为酮时烯醇回复为酮时26 由上述反应原理，由上述反应原理，薯芋皂素薯芋皂素经经裂解消除开环裂解消除开环、氧化开环氧化开环和和1, 41, 4消除反应消除反应，除去了，除去了E E环和环和F F环环，得到了，得到了双烯醇酮乙酸双烯醇酮乙酸酯酯。 工艺过程工艺过程 1)1)醋酸酯醋酸酯()()合成合成: :将将薯芋皂素薯芋皂素, ,醋酐、醋酐、HACHAC投反应罐内，投反应罐内，后抽真空排除空气。当加热至后抽真空排除空气。当加热至125125时，开压缩空气使时，开压缩空气使罐内罐内P=3.9x10P=3.9x105 54.94.910105 5Pa(4Pa(45kg/cm5

27、kg/cm2 2),), T=195T=195200200。关压力阀，反应。关压力阀，反应50min50min反应毕，冷却反应毕，冷却2)2)双酮化合物双酮化合物()()合成合成: :加入加入HACHAC，用冰盐水冷至，用冰盐水冷至55，投入预先配制的投入预先配制的氧化剂氧化剂( (由铬酸、乙酸钠和水组成由铬酸、乙酸钠和水组成) )，反，反应罐内急剧升温，在应罐内急剧升温，在60607070下保温反应下保温反应20min20min，加热，加热到到909095 95 ，常压蒸馏回收乙酸，再改减压继续回收，常压蒸馏回收乙酸，再改减压继续回收乙酸到一定体积，冷却后，加水稀释。乙酸到一定体积，冷却后，

28、加水稀释。273)3)精制精制: :用用环己烷环己烷提取，分出水层提取，分出水层; ;有机萃取液有机萃取液减压浓缩至减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环己烷，再加近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环己烷，再加乙醇重乙醇重结晶结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干操，得，甩滤，用乙醇洗涤，干操，得双烯醇酮乙酸酯双烯醇酮乙酸酯精品，精品，熔点熔点165165以上，收率以上，收率55%55%57%57%。2829 反应条件及影响因素反应条件及影响因素氧化是氧化是放热放热反应，反应物料需冷却到反应，反应物料需冷却到5;5;投入氧化剂投入氧化剂后罐内后罐内T T可上升到可上升到9090100100，如继续升温

29、会出现，如继续升温会出现溢料溢料; ;应注意应注意: : 反应罐夹层须有反应罐夹层须有冰盐水冰盐水冷却冷却; ; 反应开始时必须开启安全阀反应开始时必须开启安全阀( (通天排气阀通天排气阀);); 当反应温度超当反应温度超100100时，须立即停止搅拌时，须立即停止搅拌; ; 氧化罐氧化罐最高装料量最高装料量不得超过其容量的不得超过其容量的60%60%。30312 162 16,17,17- -环氧黄体酮的制备环氧黄体酮的制备 工艺原理工艺原理双烯醇酮乙酸酯双烯醇酮乙酸酯经经环氧化反应环氧化反应和和沃氏氧化反应沃氏氧化反应后，得后，得1616,17,17- -环氧黄体酮环氧黄体酮 ( (简称简

30、称环氧黄体酮环氧黄体酮或氧桥黄体酮或氧桥黄体酮) )。 在在乙醇母液乙醇母液中，含有少量的中，含有少量的乙酸皂素乙酸皂素和和双烯醇酮乙酸酯双烯醇酮乙酸酯，可用可用“皂化皂化- -萃取法萃取法”回收套用。将氢氧化钠加入到回收套用。将氢氧化钠加入到双双烯醇酮乙酸酯烯醇酮乙酸酯的乙醇母液中，使的乙醇母液中，使4-4-甲基甲基-5-5-羟基戊酸酯羟基戊酸酯皂化成为钠盐皂化成为钠盐; ;该皂化物易溶于该皂化物易溶于甲醇甲醇，而母液中的，而母液中的双烯双烯醇酮乙酸酯醇酮乙酸酯) )、皂素等易溶于、皂素等易溶于环己烷，环己烷，这样分离出的这样分离出的双双烯醇酮乙酸酯烯醇酮乙酸酯和和皂素皂素套用于下一批投料，

31、套用于下一批投料，可提高收率约可提高收率约8%8%。32双烯醇酮乙酸酯双烯醇酮乙酸酯环氧物中间体环氧物中间体(1)(1)环氧化反应环氧化反应C-3C-3位上的横键酯基也被水解为醇位上的横键酯基也被水解为醇33(2) Oppenauer(2) Oppenauer氧化反应氧化反应 该反应将该反应将C-3C-3羟基羟基氧化为酮。在氧化为酮。在环氧物中间体环氧物中间体分子结构分子结构中，中，C-3C-3羟基为仲醇羟基为仲醇:Openauer:Openauer反应能选择性的氧化为酮而反应能选择性的氧化为酮而不影响分子结构中其他易被氧化的部分。不影响分子结构中其他易被氧化的部分。氧化剂氧化剂为为环己酮环己

32、酮，催化剂为催化剂为异丙醇铝异丙醇铝。环己酮环己酮氧化剂氧化剂催化剂催化剂异丙醇铝异丙醇铝34 工艺过程工艺过程 1)1)环氧化反应环氧化反应 将将双烯醇酮醋酸酯双烯醇酮醋酸酯和和甲醇甲醇抽入反应罐内，通氮气。在搅抽入反应罐内，通氮气。在搅拌下滴加拌下滴加20%20%氢氧化钠液氢氧化钠液，T T3030，加毕，降温到，加毕，降温到22222 2，逐渐加入，逐渐加入过氧化氢过氧化氢，控制，控制T T3030以下，加毕，以下，加毕，保温反应保温反应8h8h，抽样测定，抽样测定双氧水含量在双氧水含量在0.5%0.5%以下，以下， 环氧物中间体环氧物中间体熔点在熔点在184184以上以上, ,即为反应

33、终点。即为反应终点。 静置，析出，得熔点静置，析出，得熔点184184190190。352) Oppenauer2) Oppenauer氧化反应氧化反应: :用用焦亚硫酸焦亚硫酸中和反应液到中和反应液到pH7pH78,8,加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水热水洗涤洗涤甲苯甲苯萃取液萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏至中性，甲苯层用常压蒸馏带水带水，直到馏出液澄，直到馏出液澄清为止清为止; ;加入加入环己酮环己酮，再蒸馏带水到馏出液澄清。，再蒸馏带水到馏出液澄清。加入预先配制好的加入预先配制好的异丙醇铝异丙醇铝，再加热回流，再加热回流1.5h1.5h，冷却到

34、，冷却到100100以下，加入以下，加入氢氧化钠液氢氧化钠液，通入蒸汽进行水蒸汽蒸，通入蒸汽进行水蒸汽蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。中性。干燥滤饼。用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥滤饼。用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得干燥，得环氧黄体酮环氧黄体酮，熔点熔点207207210 210 ，收率，收率75%75%。363738 反应条件及影响因素反应条件及影响因素(1)(1)过氧化氢过氧化氢系强氧化剂，极易放出氧引起爆炸系强氧化剂，极易放出氧引起爆炸; ; 反应必须始终在足够的反应必须始终在足够

35、的氮气氮气下进行下进行, ,避免接触空气。避免接触空气。另一方面，应严格控制另一方面，应严格控制反应温度不能超过反应温度不能超过3030，否则会导，否则会导致过氧化氢致过氧化氢( (双氧水双氧水) )分解分解和和过氧化钠过氧化钠的形成，引起爆炸，的形成，引起爆炸，但但温度低于温度低于2222会使反应时间延长会使反应时间延长。(2)2)环氧化环氧化反应终点反应终点是以测定是以测定反应液中过氧化氢的含量反应液中过氧化氢的含量和和环氧物的熔点环氧物的熔点为依据。若过氧化氢含量大于为依据。若过氧化氢含量大于0.5%,0.5%,而环而环氧物的熔点低于氧物的熔点低于184184时，则可适当提高反应温度时，

36、则可适当提高反应温度( (但不但不超过超过3030) )继续反应，直至达到上述两项终点测定指标。继续反应，直至达到上述两项终点测定指标。若环氧物熔点偏低，而过氧化氢含量也低于若环氧物熔点偏低，而过氧化氢含量也低于0.5%0.5%时，则时，则应适当补加过氧化氢继续反应。应适当补加过氧化氢继续反应。39(3)(3)环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度碱浓度的的大小。当大小。当pHpH8 8时，则环氧化反应进行不完全。时，则环氧化反应进行不完全。又有报道又有报道: :在环氧化反应的同时，有在环氧化反应的同时，有1616- -甲氧基副产物甲氧基副产物产产生

37、，且生，且随随PHPH值的增大值的增大，这一副产物增多。，这一副产物增多。另外反应液中的另外反应液中的金属离子金属离子，尤其是有铁离子，会使，尤其是有铁离子，会使过氧化过氧化氢分解，并使甲醇氧化成甲酸氢分解，并使甲醇氧化成甲酸，从而使从而使pHpH值下降值下降; ; 必必须须注意除去金属离子注意除去金属离子。而这些金属离子大都来自工业品。而这些金属离子大都来自工业品级的氢氧化钠。所以在配制氢氧化钠液时。当呈现红色级的氢氧化钠。所以在配制氢氧化钠液时。当呈现红色时时( (表明金属离子含量大表明金属离子含量大) )，应，应加入少量硅酸钠加入少量硅酸钠使其成为使其成为硅酸盐沉淀而除去。硅酸盐沉淀而除

38、去。40(4) Oppenauer(4) Oppenauer氧化为可逆反应，可增加氧化为可逆反应，可增加环己酮环己酮的配料比的配料比使反应向正方向移动使反应向正方向移动; ;一般为理论量的一般为理论量的3 34 4倍倍。(5) Oppenauer(5) Oppenauer氧化反应应在氧化反应应在无水条件下无水条件下操作，否则操作，否则 异丙醇铝遇水分解异丙醇铝遇水分解。异丙醇铝遇碱也导致分解。异丙醇铝遇碱也导致分解。 本反应操作时，设备和原辅材都应本反应操作时，设备和原辅材都应无水无水。环氧化合物。环氧化合物的甲苯萃取液必须用水洗涤到中性，并彻底蒸出水。的甲苯萃取液必须用水洗涤到中性，并彻底蒸

39、出水。(6) (6) 反应结束后应反应结束后应破坏异丙醇铝破坏异丙醇铝和和除去铝盐除去铝盐。 现使用现使用氢氧化钠液氢氧化钠液使生成的铝盐形成水溶性的使生成的铝盐形成水溶性的偏铝酸钠偏铝酸钠(NaA1(OH)(NaA1(OH)4 4) )，便于分离除去。，便于分离除去。413 3、1717- -羟基黄体酮的制备羟基黄体酮的制备 工艺原理工艺原理 由由环氧黄体酮环氧黄体酮经经上溴上溴、开环开环和和氢解除溴氢解除溴等反应，制得等反应，制得l7l7- -羟基黄体酮羟基黄体酮。 上溴开环反应上溴开环反应1616,17,17- -环氧黄体酮环氧黄体酮在酸性条件下极不稳定、在酸性条件下极不稳定、 很易开环

40、生成很易开环生成反式双直立键反式双直立键的的邻位溴化醇邻位溴化醇。邻位溴化醇邻位溴化醇42 催化氢化反应催化氢化反应( (脱溴反应脱溴反应) )本反应属于本反应属于卤代烷的脱卤反应卤代烷的脱卤反应，即，即氢解反应氢解反应，催化剂选用，催化剂选用兰尼镍兰尼镍(Rariey(Rariey镍镍) )，首先氢气在金属催化剂表面吸附后形，首先氢气在金属催化剂表面吸附后形成活泼的原子态氢，可使成活泼的原子态氢，可使C-16C-16位上的位上的C-BrC-Br键断裂键断裂，生成，生成C-HC-H键和溴化氢键和溴化氢，从而达到脱除溴原子的目的。，从而达到脱除溴原子的目的。43 工艺过程工艺过程上溴开环反应上溴

41、开环反应: :将含量将含量56%56%的的氢溴酸氢溴酸预冷到预冷到1515，加入，加入环氧环氧黄体酮黄体酮, T, T不超过不超过24-2624-26，加毕，反应，加毕，反应1.5h1.5h，将反应物，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得得1616- -溴溴-17-17- -羟基黄体酮羟基黄体酮。催化氢化反应催化氢化反应: :使其溶于乙醇中，加入使其溶于乙醇中，加入HACHAC及及W W2 2型兰尼镍型兰尼镍( (RaneyRaney镍镍) )，封闭反应罐，尽量排出罐内空气。然后在，封闭反应罐，尽量排出罐内空气。然后在1

42、.96x101.96x104 4Pa(0.2Kg/cmPa(0.2Kg/cm2 2) )的压力下通入的压力下通入氢气氢气，于，于34-3634-36滴加滴加乙酸铵乙酸铵- -吡啶吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。溶液，继续反应直到除尽溴。 停止通氢气，加热到停止通氢气，加热到65-5865-58保温保温15min15min，过滤，滤液减，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇压浓缩回收乙醇, ,冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得用水洗涤滤饼至中性，干燥得1717- -羟基黄体酮羟基黄体酮。 熔点熔点184,184,收率收率95%95%。44454647

43、反应条件及影响因素反应条件及影响因素 上溴反应中，对上溴反应中，对氢溴酸中氢溴酸中游离溴游离溴的含量应加以限制的含量应加以限制，一般应一般应0.5%0.5%，否则在，否则在环氧黄体酮环氧黄体酮的的4(5)4(5)的双键发生的双键发生加成反应。加成反应。 催化剂催化剂RaneyRaney镍镍活性极为重要活性极为重要，实际生产中一般采用，实际生产中一般采用中中等活性等活性的的W W2 2型活性镍。型活性镍。原因原因: :催化剂活性太弱反应不能催化剂活性太弱反应不能顺利进行，活性太强又会顺利进行，活性太强又会影响其他易于还原的基团影响其他易于还原的基团。 RaneyRaney镍镍表面干燥后，遇空气中

44、的氧即迅速反应，引起表面干燥后，遇空气中的氧即迅速反应，引起燃烧，应注意安全，通常将燃烧，应注意安全，通常将RaneyRaney镍镍浸没在水中备用。浸没在水中备用。 脱溴反应中生成的脱溴反应中生成的HBrHBr对催化剂对催化剂RaneyRaney镍具有镍具有毒化作用毒化作用会阻碍反应进行。应加入适量会阻碍反应进行。应加入适量乙酸铵乙酸铵，一方面可中和，一方面可中和HBrHBr，另一方面可，另一方面可与乙酸与乙酸形成形成缓冲对体系缓冲对体系，达到调节反，达到调节反应液的应液的pHpH值的目的，以维持反应体系相对稳定。值的目的，以维持反应体系相对稳定。484 4、 4 4孕甾烯孕甾烯-17-17,

45、21-,21-二醇二醇-3,20-3,20-二酮的制备二酮的制备 工艺原理工艺原理为防止为防止4(5)4(5)的碳的碳- -碳双键碳双键和和C C3 3羰基羰基的还原的还原，在实际操作，在实际操作中常加入少量中常加入少量吡啶吡啶。在适宜的条件下。在适宜的条件下, , 4(5)4(5)双键的双键的电子被活性镍的表面吸附，可发生加氢反应。而电子被活性镍的表面吸附，可发生加氢反应。而吡啶分吡啶分子中氮原子上具有子中氮原子上具有未共享电子对未共享电子对，比，比4(5)4(5)碳碳- -碳双键的碳双键的电子更易于被活性镍吸附，这样就起到了保护电子更易于被活性镍吸附，这样就起到了保护4(5)4(5)的碳的

46、碳- -碳双键的作用。碳双键的作用。脱溴反应是一个脱溴反应是一个气气- -固固- -液三相反应液三相反应。须加强搅拌效果，。须加强搅拌效果，反应设备也必须密闭良好，以有利反应进行。反应设备也必须密闭良好，以有利反应进行。491717- -羟基黄体酮羟基黄体酮经经C-21C-21位上位上碘代碘代和和置换置换二步反应引入乙二步反应引入乙酰氧基制得酰氧基制得4 4孕甾烯孕甾烯-17-17,21-,21-二醇二醇-3,20-3,20-二酮乙酸酯二酮乙酸酯( (化合物化合物S)S)。1717- -羟基羟基黄体酮黄体酮1717- -羟基羟基-21-21- -碘代黄体酮碘代黄体酮亲电取代亲电取代亲核取代亲核

47、取代乙酰氧负离子乙酰氧负离子50 工艺过程工艺过程碘代反应碘代反应: :在反应罐内投入在反应罐内投入氯仿氯仿及及氯化钙氯化钙- -甲醇甲醇溶液溶液1/31/3量量搅拌下投入搅拌下投入1717- -羟基黄体酮，羟基黄体酮，待全溶后加入待全溶后加入氧化钙氧化钙，搅拌冷至搅拌冷至0 0。51将将碘溶于其余碘溶于其余2/32/3量氯化钙量氯化钙- -甲醇液中甲醇液中，慢慢滴入反应罐，慢慢滴入反应罐，保待保待T=0T=02 2，滴毕，继续保温搅拌，滴毕，继续保温搅拌1.5h1.5h。加入加入预冷至预冷至1010的氯化铵溶液的氯化铵溶液，静置，分出氯仿层，减，静置，分出氯仿层，减压回收压回收氯仿氯仿到结晶

48、析出，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓到结晶析出，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为缩至干，即为1717- -羟基羟基-21-21-碘代黄体酮碘代黄体酮。酯化反应酯化反应: :加入加入DMFDMF （N, N-二甲基甲酰胺）总量的总量的3/43/4，使其溶解降温到使其溶解降温到1010左右加入新配制好的左右加入新配制好的乙酸钾溶液乙酸钾溶液( (将碳酸钾溶于余下的将碳酸钾溶于余下的1/4DMF1/4DMF中，搅拌下加入乙酸和乙中，搅拌下加入乙酸和乙酸酐，升温到酸酐，升温到9090反应反应0.5h,0.5h,再冷却备用再冷却备用) )。逐步升温反。逐步升温反应到应到9090 , ,再保温反应再保温

49、反应0.5h0.5h，冷却到，冷却到-10-10，过滤，用，过滤，用水洗涤，干燥得水洗涤，干燥得化合物化合物S S，熔点，熔点226226，收率，收率95%95%。52535455 反应条件及影响因素反应条件及影响因素 碘代反应的碘代反应的催化剂催化剂是是氢氧化钙氢氧化钙，氢氧化钙会呈粘稠氢氧化钙会呈粘稠状，不易过滤造成后处理麻烦，生产上使用状，不易过滤造成后处理麻烦，生产上使用氧化钙氧化钙，氧，氧化钙与原料中所含的化钙与原料中所含的微量水微量水及及反应中不断生成的水反应中不断生成的水作用作用形成形成氢氧化钙氢氧化钙，足以供碘代反应催化之用。为使氢氧化，足以供碘代反应催化之用。为使氢氧化钙生成

50、适当，应钙生成适当，应控制水分含量控制水分含量。 必须除去过量的氢氧化钙必须除去过量的氢氧化钙，否则过滤困难会造成产品，否则过滤困难会造成产品流失。流失。有效措施有效措施: :加入加入氯化按氯化按溶液使之与氢氧化钙生成溶液使之与氢氧化钙生成可溶性钙盐而除去。反应中生成的可溶性钙盐而除去。反应中生成的碘化钙碘化钙也能因与氯化也能因与氯化铵作用而除去。铵作用而除去。56 碘化物碘化物遇热易分解，在置换反应中反应温度宜遇热易分解，在置换反应中反应温度宜逐步升逐步升高高; ;一般在一般在1h1h内升至内升至2020，然后，然后1h1h升至升至3030，再于，再于5h5h内内升至升至5050，于，于5h

51、5h内逐步升温到内逐步升温到9090 碘化物碘化物与与无水碳酸钾无水碳酸钾在在DMFDMF中反应制备化合物中反应制备化合物S S的工艺的工艺已应用多年已应用多年优点优点: :收率稳定，产物易精制。收率稳定，产物易精制。 但但DMFDMF价格较贵，单耗高，且应严格控制水分。价格较贵，单耗高，且应严格控制水分。据报道应用据报道应用相转移催化方法相转移催化方法以以TEBATEBA为催化剂，丙酮为溶剂，为催化剂，丙酮为溶剂，进行置换反应，化合物进行置换反应，化合物s s的收率可的收率可提高提高5%5%，且质量也符，且质量也符合生产要求。合生产要求。575 5、 氢化可的松的制备氢化可的松的制备 工艺原

52、理工艺原理氢化可的松氢化可的松最后步骤最后步骤: :微生物氧化、提取、分离和精制微生物氧化、提取、分离和精制。反应是利用反应是利用蓝色梨头霉蓝色梨头霉的的1111- -羟化能力，对化合物羟化能力，对化合物S S进进行行微生物氧化微生物氧化，在，在C-11C-11位引入位引入- -羟基羟基得到。得到。反应中，反应中，蓝色梨头霉蓝色梨头霉能产生能产生1111- -羟化酶，但氧化专属性羟化酶，但氧化专属性不高，同时也产生不高，同时也产生1111- -羟化酶羟化酶、7 7- -羟化酶羟化酶和和6 6- -羟羟化酶化酶。生成。生成氢化可的松氢化可的松:11:11羟基化合物羟基化合物的同时，还生的同时，还

53、生成成表氢可的松表氢可的松，即，即1111- -羟基化合物羟基化合物, , 以及少量其他位以及少量其他位置的羟基化合物。置的羟基化合物。在蓝色梨头霉氧化完毕后，还须分离提纯，将在蓝色梨头霉氧化完毕后，还须分离提纯，将C-11C-11羟基羟基化合物萃取到化合物萃取到乙酸丁酯乙酸丁酯中。然后用中。然后用甲醇甲醇- -二氯乙烷二氯乙烷作为作为溶剂，分离溶剂，分离a-a-体体和和- -体体。58工艺过程工艺过程将将蓝色梨头霉菌蓝色梨头霉菌接种到土豆斜面培养基上，接种到土豆斜面培养基上，2828下培养下培养4 45 5天，孢子成熟后，用无菌生理盐水制成孢子悬浮液天，孢子成熟后，用无菌生理盐水制成孢子悬浮

54、液供制备种子用。种子培养基成分有葡萄糖、玉米浆和硫供制备种子用。种子培养基成分有葡萄糖、玉米浆和硫酸铵，酸铵，PHPH值为值为5.75.76.36.3。将孢子悬浮液以一定比例接入。将孢子悬浮液以一定比例接入种子罐，种子罐，2828下培养下培养282832h32h。待培养液的。待培养液的PHPH值达到值达到4.24.24.4,4.4,菌体浓度达菌体浓度达35%35%以上，镜检无杂菌且菌丝粗状以上，镜检无杂菌且菌丝粗状时即可转入发酵罐。时即可转入发酵罐。蓝色梨头霉菌蓝色梨头霉菌投入发酵体积的投入发酵体积的0.15%0.15%的中间体化合物乙醇溶液，的中间体化合物乙醇溶液，调节好通氧量，氧化调节好通

55、氧量，氧化814h814h，再投入，再投入0.15%0.15%中间中间体化合物乙醇溶液，氧化体化合物乙醇溶液，氧化40h40h。取样做比色试。取样做比色试验，检查反应终点，到达终点后，滤出菌丝，验，检查反应终点，到达终点后，滤出菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，减发酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，减压浓缩至适量，冷却至压浓缩至适量，冷却至0 01010，过滤，干燥，过滤，干燥，得氢化可的松粗品。得氢化可的松粗品。 将粗品加入将粗品加入16181618倍倍8%8%甲醇二氯乙烷溶液中，甲醇二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶解，趁热过滤，滤液冷至加热回流使其全溶解，趁热过滤，滤液冷至0-

56、0-55，过滤，干燥，得氢化可的松，收率过滤，干燥，得氢化可的松，收率44%44%。596061626364原辅材料的制备原辅材料的制备1 1、 薯芋皂素薯芋皂素的制备的制备氢化可的松氢化可的松的有机合成原料的有机合成原料薯芋皂素薯芋皂素(diosgenin)(diosgenin)系由系由苷苷元薯黄皂苷元薯黄皂苷和和糖糖两部分组成。糖部分是以两分子的鼠李两部分组成。糖部分是以两分子的鼠李糖和一分子的葡萄糖缩合而成。在酸性条件下水解，薯糖和一分子的葡萄糖缩合而成。在酸性条件下水解，薯芋芋皂素皂素的氧苷键断裂，分别得到的氧苷键断裂，分别得到薯芋皂素薯芋皂素和糖部分。和糖部分。薯芋皂素薯芋皂素65将

57、将穿地龙穿地龙或或黄山药黄山药等等薯芋薯芋科植物科植物切碎，先用水浸泡数小时切碎，先用水浸泡数小时放掉浸液，加入放掉浸液，加入2.52.5倍体积的倍体积的3%3%稀硫酸，在稀硫酸，在2.742.7410104 4PaPa下，加入热水水解下，加入热水水解4 46 6小时，稍微冷却后，放掉酸液，小时，稍微冷却后，放掉酸液，出料，砸出料，砸(za)(za)碎后，用水洗至碎后，用水洗至pH6pH67,7,晒干。将干燥物晒干。将干燥物投入提取罐，用投入提取罐，用7 7倍量的汽油反复萃取，萃取温度控制倍量的汽油反复萃取，萃取温度控制在在60602 2。将萃取液浓缩至一定体积，冷却析出结晶。将萃取液浓缩至一

58、定体积，冷却析出结晶。过滤，得到过滤，得到薯芋皂素薯芋皂素，熔点，熔点195195205205。另据报道，将另据报道，将薯芋薯芋科植物科植物的根茎用水浸泡，带水磨碎，先的根茎用水浸泡，带水磨碎，先分离出纤维，对剩余的皂素淀粉液用酶解法除去糖部分，分离出纤维，对剩余的皂素淀粉液用酶解法除去糖部分，然后加酸水解，可使然后加酸水解，可使薯芋皂素薯芋皂素的收率提高到的收率提高到545470%70%。用乙醇作为提取溶剂，经回流加热直接提取这种方法克用乙醇作为提取溶剂，经回流加热直接提取这种方法克服了用汽油提取的缺点，具有操作安全，工艺简单，裸服了用汽油提取的缺点，具有操作安全，工艺简单，裸取率高等特点。

59、取率高等特点。66 也可用也可用薯芋科植物薯芋科植物为原料为原料(312kg)(312kg)，用盐酸水解，水解物，用盐酸水解，水解物用水洗至中性、残渣烘干制得水解干燥物，在水解千燥用水洗至中性、残渣烘干制得水解干燥物，在水解千燥物中均匀加入其质量物中均匀加入其质量1%1%5%5%的活性炭和石灰，用汽油加的活性炭和石灰，用汽油加热连续提取热连续提取8h,8h,汽油液提取浓缩，结晶，过滤，干燥既汽油液提取浓缩，结晶，过滤，干燥既得。得。该工艺可以改善该工艺可以改善薯芋皂素薯芋皂素的品质，提高的品质，提高薯芋皂素薯芋皂素的熔点，的熔点，减少杂质，提高减少杂质，提高薯芋皂素薯芋皂素的收率。提取工艺中，

60、先将汽的收率。提取工艺中，先将汽油放入原料中，按固定的回流速度先行加热回流油放入原料中，按固定的回流速度先行加热回流2h2h，每，每隔隔0.5h0.5h将浸泡的汽油放出一次，萃取时间为将浸泡的汽油放出一次，萃取时间为5 56h6h。该。该工艺不仅可缩短提取的时间，节约能耗，而且可提高产工艺不仅可缩短提取的时间，节约能耗，而且可提高产率。该方法的生产工艺与现有技术效果的比较见表。率。该方法的生产工艺与现有技术效果的比较见表。67表表 薯芋皂素新生产工艺与现有技术效果的比较薯芋皂素新生产工艺与现有技术效果的比较68新方法是借助超临界流体萃取法从新方法是借助超临界流体萃取法从薯芋科植物薯芋科植物中提