2022胃食管癌免疫治疗要点(全文)

1、2022 胃食管癌免疫治疗要点（全文）2021年是食管癌（EC）和胃癌（GC）治疗的变革之年，基于CheckMate- 577 、 CheckMate - 649 、KEYNOTE - 590 和 KEYNOTE - 811 四项临床研究，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了免疫疗法在胃食管癌中的应用，或将改变早期和晚期疾病的治疗格局。胃食管癌治疗现状虽然有进一步改进的空间，但传统的手术、放疗和化疗无法实现极大地改 善癌症患者的疗效，因此需要探索新的治疗方法。近年来，人们将目光更 多地集中在肿瘤免疫疗法。免疫疗法的成功革命性地改变了癌症治疗的效 果，在肺癌、黑色素瘤等领域照亮了患者的生存之路

2、。免疫疗法与传统的 手术、放疗和化疗并列齐驱，成为治疗癌症的四大支柱。虽然“免疫疗法” 是一个广泛的术语，但目前主要指的是免疫检查点抑制剂（ICI）。将ICI纳入EC和GC的治疗已经取得了进展，改写了 EC和GC的治疗模式。免疫原性免疫系统在控制肿瘤生长和进展中发挥着重要作用。癌症基因组图谱（TCGA）项目对295例原发性胃腺癌和164例EC进行了全面的分子评估。在 GC 中， TCGA 组鉴定出了基因组和分子类型，主要有两种 GCEpsteinBarr病毒（EBV）感染肿瘤和微卫星不稳定肿瘤（MSI ）能上调免疫相关遗传通路。 EBV 感染的 GC 亚型表现为较高频率的 PIK3CA 突变、

3、 DNA极度高甲基化、JAK2、程序性死亡-配体1 （PD-L1 ）和PD-L2扩增。 此外在切除的肿瘤中也可以发现肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），这与预后密切相关。同时在接受新辅助化疗的 EC 患者中，有应答者的 TIL 密度高于无 应答者，因此 CD3+ 细胞密度被发现是一个独立的预后因素。肿瘤中存在 的 TIL 所证明的免疫反应不足以完全消除肿瘤，免疫逃逸已经发生。PD-L1 作为最引人注目的免疫逃逸生物标志物， 已被证明在食管鳞状细胞癌（ESCC）进展中发挥关键作用。PD-L1作为一种预测性生物标志物， 除了反映免疫原性外，还具有治疗相关性。 PD-L1 联合阳性评分（ CPS） 是所有

4、 PD-L1 表达细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）与所有肿瘤细 胞数量的比值，与最初使用的肿瘤比例评分（TPS）相比，被证明是一种更好的预测性生物标志物。胃食管癌后线免疫治疗ICI最早在化疗难治性 EC和GC中进行了临床试验。帕博利珠单抗治疗晚 期 EC 和 GC 的早期评估结果显示均具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，客观缓 解率（ORR）分别为33%和30%。基于这一结果，研究者进一步幵展了II 期 KEYNOTE-059 研究。该研究纳入了既往接受过二线及以上治疗的转 移性 GC 患者，以评估帕博利珠单抗的疗效。结果显示 ORR 为 16.4% ，PD-L1 阳性患者的 ORR 为 22.7%

5、 ，而 PD-L1 阴性患者的 ORR 为 8.6%ATTRACTION-2 研究纳入了既往两次全身治疗失败的晚期胃 / 食管胃交界 部癌（ GC/GEJC ）患者，接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗。 2 年随访结果 显示纳武利尤单抗显著降低死亡风险 38% ，两组的中位总生存期（ OS） 为5.26 vs 4.14 个月（HR 0.62 , Pv 0.0001 ）。纳武利尤单抗组的 1年生 存率达 27.3%（化疗组为 11.6%），2 年生存率为 10.6%（化疗组为 3.2%）。抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（ CTLA-4 ）和抗程序性死亡受体 1（ PD-1 ） 免疫 联 合 疗法

6、 在临床 前 研究中 表现 出显 著的 获益 。CheckMate-032 是一项开放标签、 I/II 期、多队列试验， 评估纳武利尤单 抗单药或纳武利尤单抗 / 伊匹木单抗联合应用于有疾病进展或至少一种化 疗耐受不良的晚期胃食管癌患者的安全性和有效性。 160 名患者参与随机 分配，分别接受纳武利尤单抗 3mg/kg （ NIVO3 ）每 2 周，纳武利尤单抗 1mg/kg+ 伊匹木单抗 3mg/kg （ NIVO1 + IPI3 ）每 3 周，共 4 个周期， 或纳武利尤单抗 3mg/kg+ 伊匹木单抗 1mg/kg （ NIVO3 + IPI1 ）每 3 周， 共 4 个周期。所有方案之

7、后每 2 周使用 NIVO3 ，直到疾病进展或出现不 可耐受的毒性。该研究发现，在 NIVO1 + IPI3 治疗的患者中观察到最高 的 ORR 为 24% 。 NIVO3 和 NIVO3 + IPI1 治疗组的 ORR 分别为 12% 和 8%。NIVO3 组、NIVO1 + IPI3 组和 NIVO3 + IPI1 组 12 个月的 OS 率 分别为39%、35%和24% 。 NIVO1 + IPI3 组级不良事件发生率最高47% ）， 20% 的患者因治疗相关不良事件而停止治疗。KEYNOTE-181 研究是一项全球多中心、随机、 对照、开放的 III 期临床研 究，旨在评估帕博利珠单抗

8、对比单药化疗二线治疗晚期或转移性 EC 或 GEJC的疗效和安全性。全球队列数据表明，在PD-L1 CPS >10的患者中， 帕博利珠单抗组的中位 OS 为 9.3 个月，而单药化疗组的中位 OS 仅为 6.7 个月，达到了主要研究终点之一。在 ESCC 中，帕博利珠单抗组的 OS 也 有临床意义上的改善，达到8.2个月，化疗组为7.1个月(HR 0.78 ; 95% CI 0.63-0.96 ； P=0.0095 )。胃食管癌一线免疫治疗KEYNOTE-590 是一项随机、双盲、 III 期临床试验，旨在评估帕博利珠单 抗联合化疗与安慰剂联合化疗对比用于一线治疗局部晚期或转移性食管 癌

9、(ESCC、腺癌和Siewert I型GEJC)的疗效和安全性。研究主要终点 是OS和无进展生存期(PFS) o次要终点包括ORR，缓解持续时间(DoR ) 和安全性。总的来说，该研究该研究达到了OS和PFS的主要终点，相比当前的标准一线化疗方案，帕博利珠单抗联合治疗方案在整体研究人群， 以及各研究亚组人群的治疗中显示了具有统计学意义和临床意义的 OS 和PFS的改善。其中，亚洲人群在 OS (HR=0.64，95%CI 0.51-0.81 )和PFS (HR=0.59，95%CI 0.47-0.73 )方面的获益更为显著。CheckMate-649 和 ATTRACTION-4 研究评估了纳

10、武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃食管癌患者的疗效。CheckMate-649 研究是一项随机III 期临床试验， 在既往未经治疗的局部晚期或转移性 GC/GEJC（ HER2 阴性或未知）患者中评估基于奥沙利铂的一线化疗（ FOLFOX 或 CAPOX ），化 疗加纳武利尤单抗或伊匹木单抗 / 纳武利尤单抗的疗效和安全性。根据 PD-L1表达（1%或<1% ）、ECOG表现状况、地理区域和化疗方案对患 者进行分层。研究主要终点为与单独化疗相比，纳武尤利单抗联合化疗用 于PD-L1 CPS >5患者的OS,以及基于盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的PFS。关键次要终点包括接受纳

11、武利尤单抗联合化疗治疗的CPS>1患者以及所有随机患者的 OS，以及接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 对比单独化疗治疗患者的 OS及至症状恶化时间（TTSD）。最终结果表明， 对于 CPS>5 的患者，纳武利尤单抗联合化疗组的中位 OS 为 14.4 个月， 与单独化疗组相比（ 11.1 个月），死亡风险降低 29% ，；纳武利尤单抗联 合化疗组的中位 PFS 为 7.7 个月，与单独化疗组相比（ 6 个月），癌症进 展或死亡风险降低 32% ；双主要终点均以 P<0.0001 的结果通过了假设检 验。 ATTRACTION-4 与 CheckMate-649 研究相似，不同之

12、处在于它仅 在亚洲患者中进行，这项研究并没有发现与 CheckMate-649 相似的 OS 改善，但证实了 PFS的明显改善。尽管 CheckMate-649 和 ATTRACTION-4 研究都提示一线 PD-1 抑制剂 联合化疗能有获益，但是这些研究入组中国人群有限，对中国人群的指导 意义尚有待商榷。 ORIENT-16 是中国首个证实免疫联合化疗一线治疗晚 期 GC 全人群显著获益的随机双盲 III 期研究。 结果显示， 信迪利单抗联合 化疗在全人群中显示出 OS 显著获益和 PFS 显著延长。各亚组包括不同CPS表达人群OS均获益HER-2阳性 GC是一类特殊类型的 GC,约占全部

13、GC的15%左右。KEYNOTE-811 是帕博利珠单抗联合化疗 +靶向治疗用于 HER2 阳性转移 性 GC/GEJC 的随机 III 期临床研究。研究结果显示,帕博利珠单抗联合曲 妥珠单抗和化疗的 ORR 达到 74.4% ,较安慰剂 +曲妥珠单抗 + 化疗组提高 了 22.7% 。基于该研究结果, 2021 年 5 月,美国 FDA 加速批准帕博利珠 单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于 HER-2 阳性晚期 GC 的一线治疗。食管鳞状细胞癌一线免疫治疗如上所述,免疫治疗已被证明对 ESCC 有效。最近,有许多研究着眼于抗PD-1 疗法在这一 EC 亚群一线治疗中的应用。随机、双盲、安慰剂对照、

14、 III 期临床试验 ESCORT-1st 研究,旨在评估卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺 铂对比安慰剂联合紫杉醇和顺铂一线治疗的有效性和安全性。其研究结果 显示,与单纯化疗相比,卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位 OS（15.3 月 vs 12.0 月）,降低 30%的死亡风险,同时也显著延长患者的 中位 PFS（6.9 月 vs 5.6 月）,降低 44% 的疾病进展风险。卡瑞利珠单抗 联合化疗组患者的 ORR 更高（ 72.1% vs 62.1% ）,持续缓解时间更长 （DoR , 7.0 个月 vs 4.6 个月）。此外，JUPITER-06研究纳入514例初治的晚期或转移性 ESCC

15、患者，按 1:1 随机分配到特瑞普利单抗联合紫杉醇 +顺铂化疗（ TP 方案）或安慰剂 +TP 方案组。与安慰剂相比，特瑞普利单抗的 OS 有显著改善，中位 OS 分别为 17.0 vs. 11.0 个月， 1 年 OS 率分别为 66.0% vs. 43.7% 。与安慰 剂相比，特瑞普利单抗在 PFS 方面也有显著改善。局部晚期食管癌免疫治疗CheckMate-577 是一项 III 期试验， 旨在评估纳武利尤单抗作为辅助治疗用于新辅助同步放化疗（CRT）后序贯手术，术后未达pCR的可切除局部 晚期EC/GEJC患者的疗效与安全性。研究共入组了794例患者，2 : 1随机分配至接受纳武利尤单

16、抗或安慰剂治疗，总计治疗时长为 1 年。接受纳 武利尤单抗治疗的 89 例（ 17%）患者和接受安慰剂治疗的 40 例（15% ） 患者检测到PD-L1阳性（TPSA1% ）。分析表明，57%的纳武利尤单抗组 患者和54%的安慰剂组患者基线 PD-L1 CPS >5。首次分析发现，至少随 访 6.2 个月时，纳武利尤单抗辅助治疗使患者的中位无病生存期（DFS）翻倍，达 22.4 个月，可降低 31 %疾病复发或死亡风险 （对照组 11.0 个月，HR=0.69，P=0.0003 ）。与GEJC相比，EC患者的疾病复发或死亡的 HR 更有利，尽管随着随访时间的延长，纳武利尤单抗优于原始 HR（0.87）。 基