肝脏支持系统

1、人工肝支持系统? 关键概念? 慢加急性月f衰竭（ACLF）是肝硬化患者严重失代偿的一个常见原因。? 白蛋白透析装置引起 ACLF致病机制相关的有益变化。包括血流动力学和生化的改善。? MARS1装置，与标准药物治疗相比，可改善 ACLF患者的肝性脑病。? 使用可利用的白蛋白透析装置与ACLF患者的短期生存改善无关。? 进一步优化 ACLF的定义和它的自然史对未来试验设计的评估是必要的。? 可利用的人工肝支持装置的设计、适用性和功能能力的改进对未来的人工肝支持是一个重要的挑战。? 总结? 慢加急性月f衰竭（ACLF）是肝硬化一个常见和严重的并发症，和高死亡率有关，除了相关并发症的医学管理 外，对

2、ACLF没有任何特殊的治疗方法。以白蛋白透析为基础的人工肝支持系统的使用，可以改善生化紊乱和血流动力学紊乱，但对炎症方面没有明显的影响。从临床角度来看，白蛋白透析可以改善肝性脑病和肾功能。然而，这 些影响不能理解为对生存的改善。? 介绍? 慢加急性月f衰竭（ACLF ）是一个定义不清的状况，其特征为以前临床情况稳定的患者，随着一个触发事件，肝功能突然恶化、相关肝外器官功能衰竭随之发生（图 1）。除了其并发症的医学管理，对这种状况没有一个特殊 的治疗方法，重要的是，其死亡率是非常高的。肝移植是唯一的治疗措施，已经清楚地证明肝移植对生存有益。然 而，由于器官短缺和禁忌症（即饮酒，年事已高，药物滥用

3、等）的存在，这种方法的适用性低。因此，人工肝支持 系统在理论上是一个有吸引力的治疗策略。其主要目的是促进肝脏质量和功能的再生，同时保持肝功能和肝外功能。第二个目的是为肝移植提供桥梁。本章分析了当前ACLF患者人工肝支持系统的作用。慢加急性肝衰竭的初步定义一 病理生理变化山多器官功船障指的L iO-F力枷步俸又；加蠢 阡骨用带怔?人工肝支持系统概述?人工肝支持最有前途的方法是利用体外系统。这些装置基本上分为生物型，非生物型（也称为人工或无细胞的技术）和生物人工型（混合的技术）装置（2）。更具体地讲，生物型装置是通过加载重要肝细胞的体外生物反应器来灌注血液或血浆为基础的。这些装置的目的是支持肝脏解

4、毒和代谢功能，从而理论上更换所有衰竭的肝功能。与此相反，非生物型装置主要是通过透析衍生技术将水溶性毒素和蛋白质结合的毒素从病人的血浆中解毒出来。在这种情况下，是基于物理 /化学梯度和吸附去除毒素。生物人工或混合型装置在理论上将生物和非生物技术最好地结合起来。从临床角度来看，体外非生物装置被更广泛的分析，特别是白蛋白透析装置。它有两个主要的系统，分子吸附再循环系统（MARS）和分离出的血浆的分离和吸收（Prometheus）。与单通道蛋白技术相比，MARS系统中，富含白蛋白的透析液通过透析器后排出，白蛋白在一个单独的电路中再生，通过使用低通量透析和不同的吸附器清理”白蛋白透析液，然后将其再次用于

5、解毒过程。在 Prometheus系统中，使用一个特殊的可渗透白蛋白的过滤器。因此，白蛋白和蛋白质结合的毒素通过膜，然后在二次循环中被特殊的吸附器直接滤除，固有白蛋白随后被重输给 病人。该过程是通过血液透析清除水溶性毒素来完成。? 白蛋白透析对ACLF的病理生理影响? 所有已发表的研究报告均显示在MARS和Prometheus装置中，血清胆红素、胆汁酸和其他蛋白质结合的物质显著降低（3-5）。MARS的体外和体内早期研究显示可改善氨基酸谱，芳族氨基酸的相对清除、芳香族氨基酸与支 链氨基酸比率的改善。 一项研究（6）旨在评估MARS对氨基酸谱的影响，在MARS治疗过程中神经活性的氨基酸、 甲硫氨

6、酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、牛磺酸的血浆水平减少，提示其对肝性脑病患者的血浆氨基酸谱产生有利的影响。MARS对脂肪酸最有效，然后是胆汁酸，色氨酸和胆红素，虽然它和白蛋白结合毒素的血清水平显著减 少有关，但是未能诱导生理上重要蛋白质的显著去除。其他研究已经评估了Prometheus装置的清除能力（4,7）,显示蛋白质结合和水溶性物质在Prometheus治疗后显著减少。已有报道直接比较两个系统之间的解毒能力。这两种系统都显著降低血清蛋白结合毒素和水溶性毒素。然而，Prometheus对所有测试的物质有更高的清除作用，特别是对胆红素（8）。另一项关于 MARS和Prometheus装置的比较研究

7、，发现二者对总胆汁酸有相似的清除作用（9）。几项研究已经分析白蛋白透析对全身炎症反应的影响。Sen等（10）评彳t MARS在急性酒精性肝炎患者中的作用，发现血浆一氧化氮浓度的显著减少，但细胞因子、血浆丙二醛或血氨水平没有变化。几项研究比较MARS和Prometheus对ACLF主要是急性酒精性肝炎患者的细胞因子谱的影响（11、 12）。第一项研究中（11）,虽然MARS和 Prometheus 装置可以清除几种细胞因子（IL-6、 IL-8、 IL-10、 TNF-a 和 sTNF-aRl）,但 MARS 和 Prometheus都不能够降低血清中任何细胞因子白浓度。然而，另一项研究（12）

8、表明MARS过程使TNF- “、 IL-6和IL-lbeta显著减少。此外，那些 MARS治疗后细胞因子水平减少的病人存活得更好。因此，白蛋白透析治疗对促炎性细胞 因子的影响仍存在争议。肝功能衰竭患者血浆中可能含有有毒分子，这些有毒分子使肝细胞凋亡和肝病恶化，提示去除促凋亡因子也许是适当的治疗策略（13）。最近的几项研究探讨 MARS在调节这些细胞因子血清水平的潜在影响，尤其是考虑到其 他透析方式都表现出了潜在的有害的增加其浓度。一项研究发现IL-18和它的激活剂caspase-1在MARS治疗前后血清浓度没有任何显著变化（14）;此外，MARS也不降低ACLF其他趋化因子如单核细胞趋化蛋白-

9、1 （MCP-1 ）和巨噬细胞炎性蛋白-3alpha （MIP3-alpha）的血清水平。一些研究分析了白蛋白透析对ACLF患者的内脏和全身血流动力学的影响。这些研究的大部分表明白蛋白透析可以改善晚期肝衰竭的高动力循环状态，晚期肝衰竭往往伴有动脉压力和全身血管阻力增加、极度活化血管活性系统的衰减（15-17）。这些有益的血流动力学的影响并不限于体循环，在内脏循环中也可以观察到。有两个研究（15,18）表1. ACLF人工肝支持系统随机*L照试验的总结肝脏支特装直人 数研允人出试验设计怆床给果参考乂献.MARS70月十性脑病3或4级MARS + SMT与SMT上匕较肝性脑病的更多和更早的改善(2

10、4)MARS18严重AAH中ACLF （价 MARS. 9个对照）MARS + SMT与 SMT比较肝性脑病改善没有血流动力学变化没有血浆细胞因子和氨水平变化(10)MARSW Prometheu比较18严重AAH中ACLFMARS + SMT与 Prometheus+SMT或单彳4的SMT比较(3天)胆红素水平减少（Prometheu缄少更明显） 血流动力学改善（MARS患者更明显）(16)MARS24失代偿肝硬化胆红素 20 mg/dl,对之前SMT无反应MARS+ SMTW SMT比较多达10次30天生存改善 胆红素减少(23)MARS189ACLF定义为：胆红素 20 mg/dl和感肝

11、性脑病高于II期和/或 肝肾综合征MARS + SMT与 SMT比较多达10次（6-8小时）改善肾功能衰竭和肝性脑病，生存的没有变化(25)Prometheus24失代偿肝硬化分另U用 Prometheus. MARS或血液透析6小时没有血流动力学影响 没有不良反应事件 血小板计数减少(19)Prometheus145ACLFPrometheus + SMTf SMT 比较 多达8-11次整体生存没有变化在I肝肾综合征和 MELD score3隽者事后分析发现对生存有益(26)ACLF慢加急性肝衰竭；FIE:肝性脑病；FIRS肝肾综合征；MARS分子吸附再循环系统；AAH急性酒精性肝炎；SMT

12、标准药物治疗.表明用MARS进行白蛋白透析可以暂时降低门静脉压力，估计是通过减少肝静脉压力梯度来实现的。已有研究比较这两个白蛋白透析系统的血流动力学影响（16）。虽然Prometheus使血清胆红素显著减少，但只有MARS是和平均动脉压的显著改善有关，有趣的是，MARS也和循环障碍的血清标志物（血浆肾素活性、醛固酮、 去甲肾上腺素、血管加压素和硝酸/亚硝酸盐水平）的衰减有关。这些发现被一项随机研究（19）所证实，这项随机研究发现,晚期肝衰竭但无急性失代偿患者，MARS可以增加其动脉压，Prometheus不能增加其动脉压。最后，最近的一研究（20）,旨在分析急性失代偿性肝硬化患者白蛋白的功能特

13、性，研究发现MARS不能够改变白蛋白的解毒能力。 ? ACLF的非生物型人工装置过去10年，MARS的几个随机试验已在 ACLF患者中进行（表 1）。第一个研究的目的是评估白蛋白透析在 I型肝肾综合征患者中的疗效 （21）。13名患者随机接受 MARS （n = 8）或血液透析滤过（n = 5）。MARS治疗的病人比血液透析的病人血清胆红素和肌酎水平显著减少，此外，白蛋白透析的患者 7天生存期显著延长 （27.5 ? ?）。虽然研究的结果是令人鼓舞的，但是因其规模小和缺乏标准化的药物治疗一使用血管收缩剂和血浆扩容剂，阻止了疗效的明确评价。此外，在最近的一项试验性研究（22）中，对血管收缩剂治疗

14、无反应的肝肾综合征患者，MARS虽然和XO的血浆浓度减少和血清肌酎水平的改善有关，但不能够改善肾小球滤过率。另一项研究在 24名对标准化治疗无反应的 ACLF患者中进行，他们随机接受 MARS或标准药物治疗（23）。 主要终点是为期 3天的血清胆红素稳定低于 15 mg/dL ; MARS治疗不仅和血清胆红素减少还和死亡率降低显著相 关。然而，这项试验结果有关的死亡率应谨慎解释为实验不是设计用来检测死亡率不同的，而且纳入标准的定义是 低劣的。一项美国和欧盟的多中心研究（24）,目的是评估白蛋白透析对肝硬化和晚期肝性脑病的作用；该研究的终点是通过肝性脑病严重程度至少减少两个分期，来评估肝性脑病的

15、改善。研究结果表明，白蛋白透析与包括常规血液 透析的标准药物治疗相比，大大改善肝性脑病患者恢复的可能性（在72小时58 %与37 %; p=0.045）o有趣的是，两组中那些达到终点患者的生存远远大于肝昏迷没有改善的患者，暗示其在肝性脑病患者生存方面的重大影响。最近的两个大型的随机对照试验的目的是评估白蛋白透析治疗ACLF患者的疗效和安全性， 最近已经以摘要形式发表。在第一个研究中（RELIEF研究）（25）, 189名患者在28天期间，随机接受 SMT或SMT加高达十次的MARS。研究的主要终点是 28天无移植生存。入院时有严重的肝性脑病并被随机分配到MARS组的患者，在第 4天时，其肝性脑

16、病的恢复几乎都显著改善。此外，肝肾综合征改善更多地发生在MARS随机治疗的患者。然而，这些影响不能解释为生存的改善（28天死亡率，SMT : 39.3%与SMT+MARS : 41.4%）（图2）。考虑到一些预后相关变量（即收缩压和入院时 MELD评分）的基线特征的相对失衡，采用调整后的生存模式。在这种模式下，MARS 治疗与生存的非重大改善有关（校正OR: 0.87 （Cl 95 %0.44-1.72）。重要的是，两组的不良事件之间无显着差异。MARS®对28天无移植生存的影响/04k I gyn中电一叩wr -ws 0* H叩畤的膂苒I的呼冲答和丁、萨鼻举工0氨先亡草. .NCR

17、,s i.wrs-jj adna，翎 .为SH三屋亡主.， SMT + MAftSt.=£在第二个研究中（HELIOS研究）（26）, 145例患者随机接受 Prometheus装置高达8-11次的白蛋白透析。同样 地，Prometheus治疗对30-90天的生存并没有任何改善。预定组（ MELD评分大于30分，I型HRS）的事后分析显 示，白蛋白透析和短期生存率改善有关。HELIO研究和RELIEF研究的严重的不良事件无显著差异。当考虑到 ACLF患者的基线条件（晚期肝衰竭、营养不良、感染的危险、凝血功能障碍等）和白蛋白透析程序（血管通路的需要、体外循环等）的性质时，白蛋白透析和短

18、期生存率改善甚至更相关。然而，有几个方面应该仔细分析。Doria等（27）描述了 MARS治疗的ACLF血培养的阳性发生率为 30%。更重要的是，感染是和 血流动力学恶化、血管活性支持的需要以及死亡有关。虽然革兰阳性菌也被检测到，但大多数情况下，革兰氏阴性 菌起作用（78%）。在另一项研究中（28）,能观察到临床相关的凝血障碍。在最近的一项研究中，BACHLI等（29）报道了临床相关的伴有或不伴有出血的凝血功能障碍有10%的发生率。此外，凝血恶化参数83例（20.5%）患者中有17例在MARS治疗过程中发生感染。 只有 ACLF （OR 3.1 （1-9.9）和MARS治疗次数（OR 1.5

19、（1-2.2）在多因素逻辑回归中分别和感染有关。因此，在 MARS治疗期间应认真监测和早期治疗感染。在非出血患者中也有报道。病人的年龄、纤维蛋白D-二聚体水平和INR值，虽然对模型的凝血功能障碍的存在的阳性预测价值低，但是和凝血功能障碍独立相关。有趣的是，在MARS治疗的患者发生凝血参数恶化的比例稍高。凝血功能障碍的风险，在目前使用的Prometheus装置中也存在。最近的一项研究（30）已经显示出，Prometheus 和促凝因素、抗凝因素的明显吸附有关，与潜在的相关临床后果有关。所有这些数据表明虽然白蛋白透析治疗在晚 期肝衰竭患者似乎是安全，但应考虑到发展为严重并发症的可能性。人工肝支持系

20、统的目标人群和新研究的设计关于ACLF管理最重要的挑战之一是对综合征缺乏一个有效的定义，特别是其自然史和预后的有效定义。这点非常重要一当评价疗效时，在一些预后相对较好的患者中，一个侵入性手段与其说有效不如说可能更危险，而且另 一方面，这些类型的治疗方法在一些预后非常差的患者中可能是无用的。因此，正确的目标人群的定义是这一领域 的进一步试验设计所必须的。同样，终点定义也很重要，因为短期的生存也许是不合适的。作为肝移植的一个桥梁，肝脏支持装置的使用（维持到肝移植，改善肝移植后的结局）应予以考虑。要考虑的另一个重要问题是什么时候开 始肝脏支持治疗。在多器官功能衰竭之前早期使用人工装置可能提高其疗效，

21、这是可能的推测。另一方面，可用的肝脏支持装置的设计、适用性和功能能力方面的改进对于未来的人工肝支持仍然是一个重要挑战。 参考文献1. Jalan R, Sen S, Williams R. Prospects for extracorporeal liver support. Gut 2004;53:890-898.2. Allen JW, Hassanein T, Bhatia SN. Advances in bioartificial liver devices. Hepatology 2001;34:447-455.3. Stange J, Mitzner SR, Risler T, E

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