阿司匹林相关溃疡吴静知识讲解

1、阿司匹林相关溃疡吴静6血栓素血栓素A2(TXA2)A2(TXA2)抑制剂抑制剂: : 小剂量小剂量阿司匹林阿司匹林6磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂: : 双嘧达莫双嘧达莫( ( 潘生丁潘生丁) ) 西洛他唑西洛他唑( (培达培达) )6二磷酸腺苷受体阻滞剂二磷酸腺苷受体阻滞剂: : 噻氯匹定噻氯匹定( (抵克力得抵克力得) ) 氯吡格雷氯吡格雷( (波立维波立维) )6纤维蛋白原受体阻滞剂：纤维蛋白原受体阻滞剂： 阿昔单抗阿昔单抗(ReoPro)(ReoPro) ( (糖蛋白糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa受体阻滞剂受体阻滞剂) )6其它：其它： TXA2TXA2合成酶抑制剂奥扎格雷合

2、成酶抑制剂奥扎格雷抗血小板药物抗血小板药物 阿司匹林阿司匹林 历史悠久的解热镇痛药历史悠久的解热镇痛药阿司匹林在临床应用最为广泛阿司匹林在临床应用最为广泛阿司匹林于阿司匹林于18891889年三月六日获专年三月六日获专利，于利，于18991899年由年由 BayerBayer药业生产。药业生产。Felix Hoffmann阿司匹林面世阿司匹林面世阿斯匹林的适应症阿斯匹林的适应症6肌-骨骼疾病6冠心病6脑血管疾病6痛经6预防癌肿6感冒6抗风湿治疗抗风湿治疗 48. 46 % 6止痛止痛 21. 57 % 6抗血小板治疗抗血小板治疗 18. 66 %6发热感冒发热感冒 10. 63 %复旦学报(医

3、学版) 2004 中国人服用阿司匹林的主要原因中国人服用阿司匹林的主要原因6小剂量阿斯匹林（小剂量阿斯匹林（5050300mg/d300mg/d）具有）具有抗血小板作用抗血小板作用6中等剂量阿斯匹林（中等剂量阿斯匹林（300mg300mg3g/d)3g/d)具有具有解热镇痛效应解热镇痛效应6大剂量阿斯匹林（大剂量阿斯匹林（4g/d)4g/d)具有消炎及抗具有消炎及抗风湿作用风湿作用NSAID药物药物不同剂量阿斯匹林的不同效应不同剂量阿斯匹林的不同效应阿司匹林抑制血小板作用的特点阿司匹林抑制血小板作用的特点6对血小板对血小板COX-1的灭活作用可以累积的灭活作用可以累积6作用可达到饱和作用可达到

4、饱和6低剂量阿司匹林对低剂量阿司匹林对COX-1有选择性有选择性6阿司匹林阿司匹林30mg/d连续一周可完全抑制血小板连续一周可完全抑制血小板TXA2的生成的生成6临床上临床上75-100mg Qd足够有效，且允许一定的足够有效，且允许一定的个体差异个体差异阿司匹林的阿司匹林的 副作用副作用阿斯匹林引起消化性溃疡阿斯匹林引起消化性溃疡Douthwaite AH & Lintott GA Gastroscopic observation of the effect of aspirin and certain other substances on stomach. Lancet 1938:12

5、22-1225.首次报道首次报道阿斯匹林对局部粘膜的损伤阿斯匹林对局部粘膜的损伤左图为正常胃黏膜，右图为使用阿司匹林左图为正常胃黏膜，右图为使用阿司匹林1616分钟后的胃粘膜分钟后的胃粘膜Baskin et al 1976Aspirin局部刺激作用局部刺激作用6抑制血小板功能：服用阿司匹林抑制血小板功能：服用阿司匹林75-100mg/d，消化道出血风险增加消化道出血风险增加2倍倍6镇痛剂量的阿司匹林可减弱镇痛剂量的阿司匹林可减弱PGE2 2和和 PGI2 2对胃肠对胃肠道粘膜的保护作用，引起新的粘膜病变和加重已道粘膜的保护作用，引起新的粘膜病变和加重已有的粘膜病变，使出血和穿孔风险增加有的粘膜

6、病变，使出血和穿孔风险增加4-10倍倍Aspirin使用剂量与消化道副作用使用剂量与消化道副作用Weil et al 1995阿斯匹林单用或与其余非甾体抗炎药合用阿斯匹林单用或与其余非甾体抗炎药合用均会升高上消化道并发症的风险均会升高上消化道并发症的风险Relative risk Aspirin,75 mgonce dailyAspirin,150 mgonce dailyAspirin,300 mgonce dailyNSAIDsAspirin + otherNSAIDs012345678阿司匹林致溃疡机制阿司匹林致溃疡机制6抑制环氧合酶（抑制环氧合酶（COXCOX），阻断花生），阻断花生四

7、烯酸转换为前列腺素（四烯酸转换为前列腺素（PGsPGs），），使粘膜保护因子使粘膜保护因子PGsPGs减少减少6抗血小板药物抗血小板药物为酸性，对胃肠粘为酸性，对胃肠粘膜有直接毒性作用膜有直接毒性作用6通过促进炎症反应损坏胃粘膜通过促进炎症反应损坏胃粘膜阿司匹林致溃疡机制阿司匹林致溃疡机制6COXCOX存在两种同工酶，即存在两种同工酶，即COX-1COX-1和和COX-2COX-26COX-1COX-1是生理性酶，保护胃粘膜的完整是生理性酶，保护胃粘膜的完整性性6COX-2COX-2在促炎因子的刺激下表达增加，在促炎因子的刺激下表达增加，生成的生成的PGsPGs参与炎症反应参与炎症反应环氧合酶

8、环氧合酶消炎止痛作用与抑制消炎止痛作用与抑制COX-2COX-2有关，而胃肠反应与抑制有关，而胃肠反应与抑制COX-1COX-1有关有关 ？Arachidonic acidCOX-1(constitutive)COX-2(induced by inflammatory stimuli)AspirinGastrointestinal cytoprotectionPlatelet activityInflammationPainFeverProstaglandinsProstaglandins COX-2 selective NSAIDsVane & Botting 1995Aspirin inh

9、ibit the COX enzyme, which exists in two formsWallace et al 2000胃粘膜损伤需要胃粘膜损伤需要COX-1COX-1和和COX-2COX-2同时被抑制同时被抑制Gastric damage score (%)051015* p DU无痛性易出血80%80%有严重抗血小板药物相关有严重抗血小板药物相关GIGI并发症的病人并发症的病人 发病前无发病前无GIGI症状症状Am J Med 1998阿司匹林相关溃疡阿司匹林相关溃疡临床上如何权衡利弊临床上如何权衡利弊利利弊弊Frilling:未使用的重要原因 担心其不良反应风 险效 益2004E

10、SC抗血小板制剂专家共识每5000例接受阿司匹林治疗的患者中，会出现1例呕血病例但阿司匹林每治疗1000例患者，每年就会阻止19例严重血管事件的发生2004ESC抗血小板制剂专家共识弊弊利利小剂量阿斯匹林更安全小剂量阿斯匹林更安全Kelly JP, BMJ 1996Multivariate相对危险度相对危险度Plain Enteric-coated BufferedUGI Bleeding老年患者更易感老年患者更易感O.R.年龄（岁）年龄（岁）Henry D, Gastroenterol 1993644例病人与例病人与1268例对照研究例对照研究2.03.04.2Women O.R. 5.4

11、Men O.R. 1.9老年人更具危险性老年人更具危险性6患关节炎的可能性大患关节炎的可能性大6患其他内科疾病的可能性大患其他内科疾病的可能性大6使用多种药物可能性大使用多种药物可能性大 在西方国家在西方国家65岁以上人群岁以上人群 10 20%服用抗血小板药物服用抗血小板药物阿司匹林并发出血与时间的关系阿司匹林并发出血与时间的关系6服用阿司匹林1个月内危险指数为9.86服用阿司匹林1个月后危险指数为2.8应用阿司匹林并发溃疡的危险因素应用阿司匹林并发溃疡的危险因素6年龄 60岁6有消化性溃疡史6大剂量或应用多种NSAIDs6合并使用类固醇药物6合并使用抗凝剂6伴心血管病或肾病6伴幽门螺杆菌感

12、染Am J Gastroenterol 1998 减少阿司匹林相关溃疡的策略减少阿司匹林相关溃疡的策略（一）（一）6停用抗血小板药物6尽可能小剂量6换用其它抗血小板药物氯吡格雷氯吡格雷6氯吡格雷氯吡格雷75mg75mg与阿司匹林与阿司匹林325mg325mg相比相比6氯吡格雷组胃肠道出血的发生率氯吡格雷组胃肠道出血的发生率低于低于阿司匹林组阿司匹林组6氯吡格雷组胃肠道出血患者住院率氯吡格雷组胃肠道出血患者住院率低于低于阿司匹林阿司匹林组组氯比格雷是否存在自己独立的胃肠道损伤作用是否通过抗血小板作用只引起已损伤粘膜的出血？减少阿司匹林相关溃疡的策略减少阿司匹林相关溃疡的策略（二）（二）6联合抗溃

13、疡药物=质子泵阻滞剂、H2受体拮抗剂=米索前列醇（喜克溃）6根除幽门螺杆菌PPI对抗阿司匹林相关溃疡高危人群的预防作用p显著降低应用6月后再出血率（4% vs. 19%) New Eng J Med 2001p显著降低用阿司匹林1年后再出血率（2% vs. 15%) New Eng J Med 2002质子泵阻滞剂质子泵阻滞剂(PPIs)的作用的作用PPI是最好、最常用是最好、最常用预防和治疗阿司匹林相关溃疡的药物预防和治疗阿司匹林相关溃疡的药物质子泵阻滞剂质子泵阻滞剂(PPIs)的作用的作用小规模研究显示小规模研究显示PPIPPI作用优于米索前列醇作用优于米索前列醇目前尚无大规模随机对照研究

14、表明目前尚无大规模随机对照研究表明PPIPPI具有初级预具有初级预防抗血小板药物胃粘膜损害作用防抗血小板药物胃粘膜损害作用Hawkey C, et alNew Eng J Med 1998PPIPPI制剂降低氯吡格雷的抗血小板活性制剂降低氯吡格雷的抗血小板活性氯吡格雷合用氯吡格雷合用PPI制剂制剂使氯吡格雷的作用降低使氯吡格雷的作用降低PPIPPI制剂抑制氯吡格雷代谢酶制剂抑制氯吡格雷代谢酶CYP2C19CYP2C19Gilard M et al. J Am Coll Cardiol 2008奥美拉唑奥美拉唑泮托拉唑、埃索美拉唑泮托拉唑、埃索美拉唑Jolanta M.et al. Am Hea

15、rt Journal， 2009H2受体阻滞剂的作用受体阻滞剂的作用p对阿司匹林相关十二指肠溃疡有轻微保护作用p对阿司匹林相关的胃溃疡几乎没有保护作用 前列腺素类似物的作用前列腺素类似物的作用p长期应用米索前列醇可以预防阿司匹林相关溃疡，降低出血等严重并发症风险50%p前列腺素类似物与EP1受体结合后，可以抑制NSAID诱导的胃高动力状态pPGE2可以抑制中性粒细胞的功能p但有腹泻和腹部绞痛等副作用，依从性较差粘膜保护剂的作用粘膜保护剂的作用p铝碳酸镁、硫糖铝等p预防应用铝碳酸镁等药后p胃粘膜损害减轻p胃粘膜血流增加p6-酮-前列环素及血栓素B2水平抑制p无大规模随机双盲对照研究多于一个危险因素多于一个危险因素年龄超过年龄超过60岁岁服用皮质类固醇服用皮质类固醇有消化不良或胃食管反流症状有消化不良或胃食管反流症状PPI降低胃肠道降低胃肠道出血的步骤出血