抗甲状腺药物的理性选择

1、1概念病因临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断抗甲状腺药物的理性选择抗甲状腺药物的理性选择1甲状腺功能亢进症：甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状激素过多所引起的一组临床综合征，简称甲亢甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）：任何原因引起血循环中甲状腺激素过多，引起甲亢表现 1甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）包括甲状腺滤泡被炎症破坏、滤泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺机能亢进 亚急性甲状腺炎 安静型甲状腺炎 产后甲状腺炎 1甲状腺功能亢进症： Graves病 结节性甲状腺肿伴甲亢(多结节性毒性甲状腺肿) 自主高功能腺瘤（Plummer disease） 碘甲亢 垂体性

2、甲亢 HCG相关性甲亢 Graves甲亢最常见，占所有甲亢的85% 1症状 神经过敏、烦躁失眠 心悸，心动过速、心律失常(甲亢心) 乏力、怕热、多汗、体重减轻 食欲亢进、大便次数增多或腹泻 周期性麻痹（男性） 女性月经稀少 重症肌无力（1%） 临床表现临床表现1症状 淡漠型甲亢：老年患者 乏力、厌食 抑郁、嗜睡 体重减轻 临床表现临床表现1 体征 甲状腺： Graves甲亢：弥漫性肿大 质软或韧 无压痛 甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音 结节性甲状腺肿伴甲亢结节性甲状腺肿伴甲亢-多结节多结节 自主高功能腺瘤自主高功能腺瘤-单结节单结节 临床表现临床表现1体征心血管系统： 心率增快 心脏扩大

3、心律失常-早搏、心房纤颤 脉压增大 少数病例下肢胫骨前皮肤可见粘液性水肿 临床表现临床表现1体征 眼部表现 单纯性眼征甲状腺激素增多所致的 交感神经兴奋性增高、眼肌紧张性增高 浸润性眼征Graves眼病（GO） 眶后组织的自身免疫炎症临床表现临床表现1体征 单纯性突眼无症状 轻度突眼：突眼度不超过18毫米 瞬目减少 炯炯发亮 上睑挛缩 眼裂增宽 临床表现临床表现1体征 浸润性眼征 症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、 复视、斜视、视力下降 眼球显著突出 突眼度多超过18毫米 二侧多不对称 少数患者仅有单侧突眼 眼睑肿胀，结膜充血水肿 眼球活动受限，严重者眼球固定 眼睑闭合不全 临床表现临床表现

4、1血清TSH和甲状腺激素测定 sTSH或uTSH测定是诊断甲亢的首选检查指标， 可作为单一指标进行甲亢筛查。 甲亢：TSH降低（0.1mU/L) 但垂体性甲亢不降低或升高 实验室检查实验室检查1甲状腺自身抗体 TRAb(TSH受体抗体）：有商业药盒 TSAb（甲状腺剌激抗体）：测定复杂 临床应用： 可作为病因诊断 判断预后 停药指标 预测新生儿甲亢 实验室检查实验室检查1131I摄取摄取： 一般情况下不需要 与亚甲炎、产后甲状腺炎、碘甲亢鉴别 Graves甲亢 亚甲炎 结节性甲肿伴甲亢 产后甲状腺炎 高功能腺瘤 碘甲亢实验室检查实验室检查1 同位素显像甲状腺结节性质判定 高功能腺瘤、结节 无功

5、能者 热结节 冷结节 实验室检查实验室检查1Graves甲亢：临床甲亢表现 甲状腺弥漫性肿大 T3、T4 TSH 或伴有突眼、胫前 粘液性水肿等 诊诊 断断1结节性甲肿伴甲亢： 有甲状腺肿病史 临床甲亢表现 甲状腺结节性肿大 T3、T4，TSH 中老年病人多见 扫描可见多发热结节或冷热结节诊诊 断断1自主功能性腺瘤：甲状腺单结节 直径一般在4cm以上 临床甲亢表现 T3、T4，TSH 甲扫：腺瘤部位热结节热结节 其余部位显影淡或不显影 诊诊 断断1亚甲炎：有发热等全身症状 甲状腺肿大疼痛（放射） T3、T4、TSH 131I摄取摄取 对激素治疗有特殊效果鉴别诊断鉴别诊断1安静型甲状腺炎：甲状腺

6、无痛性肿大 病程呈甲亢-甲减-正常过程 甲亢阶段：T3、T4 131I摄取 甲减阶段：T3、T4 131I摄取 鉴别诊断鉴别诊断1桥本甲状腺炎 桥本氏甲亢：兼有桥本和甲亢 临床表现与Graves甲亢似 但甲状腺质地较韧 血清TgAb和TPOAb高滴度 对抗甲状腺药物治疗反应感 桥本假性甲亢(桥本一过性甲亢）：破坏引起甲亢一过性 131I摄取降低 鉴别诊断鉴别诊断1针对甲亢治疗 抗甲状腺药物抗甲状腺药物131I手术治治 疗疗1 手术治疗手术治疗Graves 病: 百年余百年余 抗甲状腺药物治疗抗甲状腺药物治疗Graves 病：近：近70年年 131碘治疗碘治疗Graves 病：50年余年余11日

7、、韩、中三国的碘-131治疗GD方法中，患者选择和限制条件的差异1Tominaga et al. 1997老年患者老年患者年轻患者年轻患者1Tominaga et al. 1997肿大的甲状腺肿大的甲状腺无甲状腺肿无甲状腺肿ATDATD治疗后复发治疗后复发手术后复发手术后复发11111没有没有“最佳最佳”的治疗方法的治疗方法三种方法三种方法 (ATD, RAI, 手术手术) 有着同样的患者满意度有着同样的患者满意度RAI 和和ATD的治疗花费的治疗花费-效果比相似效果比相似治疗方法的选择应当根据患者的具体情况个体化治疗方法的选择应当根据患者的具体情况个体化应当基于现实，但是常常情感决定了选择应

8、当基于现实，但是常常情感决定了选择今后，治疗花费在选择治疗方法时会起一定作用今后，治疗花费在选择治疗方法时会起一定作用所有三种方法都是有效并相对安全的所有三种方法都是有效并相对安全的David S. Cooper, 首届中国甲状腺论坛1硫脲类硫脲类狭义：抗甲状腺药物狭义：抗甲状腺药物碘剂碘剂锂剂锂剂次氯酸盐次氯酸盐中药中药其他其他1thiocyanate, perchlorate, IL-1, TNF- PTU ，MMIIL-1，INF-；Lithium iodide IodidePTU，TNF- 治疗甲亢药物的作用环节治疗甲亢药物的作用环节1碘转运；碘转运；2 碘有机化；碘有机化； 3碘氧化

9、；碘氧化； 4碘化碘化Tg再摄取；再摄取；5碘化碘化Tg水解；水解；6 T4脱碘脱碘111ATDsTPOATDsTPOn抑制碘的有机化抑制碘的有机化 (碘与Tg酪氨酸残基相结合)n抑制碘化酪氨酸的抑制碘化酪氨酸的“偶联偶联”1可能机制：直接的免疫抑制作用通过甲状腺功能亢进状态的好转（T4、T3降低）发挥免疫抑制作用，继而改善免疫失调通过改变甲状腺细胞和T细胞之间的信号传导而发挥免疫抑制作用1 抗甲状腺药物的治疗方法抗甲状腺药物的治疗方法长期治疗长期治疗(1-2(1-2年年) )短期治疗短期治疗( (几周到几个月几周到几个月) ) 为为131131碘治疗或手术治疗碘治疗或手术治疗“改善患者病情改

10、善患者病情”或或“前期准备前期准备”1起始剂量起始剂量 PTU：100 mg tid 赛治：赛治：15-30 mg qd甲状腺功能在甲状腺功能在4-12周恢复正常周恢复正常 取决于治疗前的病情严重程度取决于治疗前的病情严重程度 甲状腺大小甲状腺大小 药物剂量药物剂量 抗甲状腺药物的使用方法抗甲状腺药物的使用方法1Cooper DS. N Engl J Med. 2005;352(9):905-17. 抗甲状腺药物不良反应抗甲状腺药物不良反应_轻度轻度皮肤反应皮肤反应4-6%4-6%关节痛关节痛1-5%1-5%胃肠道反应胃肠道反应1-5%1-5%脱发脱发4%4%嗅觉嗅觉/ /味觉异常味觉异常0.

11、3%0.3%唾液腺炎唾液腺炎非常罕见非常罕见1多发性关节炎多发性关节炎1-2%1-2%粒细胞缺乏粒细胞缺乏0.1-0.5%0.1-0.5%再生障碍性贫血再生障碍性贫血罕见罕见ANCAANCA相关血管炎相关血管炎罕见罕见严重肝损害严重肝损害0.1-0.2%,0.1-0.2%,胆汁淤积胆汁淤积低凝血酶原血症低凝血酶原血症胰岛素自身免疫综合征胰岛素自身免疫综合征胰腺炎胰腺炎罕见罕见罕见罕见罕见罕见非常罕见非常罕见 Cooper DS. N Engl J Med. 2005;352(9):905-17. 抗甲状腺药物不良反应抗甲状腺药物不良反应_严重严重1 MMI和和PTU药物选择药物选择1有效性有效

12、性安全性安全性依从性依从性费用费用 MMI和和PTU药物选择的决定因素药物选择的决定因素1Endocrinol Metab Clin N AM 2009: 355-3711 MMI和和PTU初始疗效的比较初始疗效的比较1 MMI和和PTU初始疗效的比较初始疗效的比较396 例例GD，随机、前瞻、对照比较研究，随机、前瞻、对照比较研究1为期为期1212周的前瞻性随机对照研究周的前瞻性随机对照研究, 12w, 12w不减量不减量分为三组分为三组赛治每日赛治每日15mg 15mg （15mg 15mg 1)1)赛治每日赛治每日30mg 30mg （15mg 15mg 2)2)PTUPTU每日每日30

13、0mg 300mg （100mg 100mg 3)3)主要结局主要结局FT4FT4正常率正常率(4, 8,12 (4, 8,12 周）周）副作用发生率副作用发生率1MMI和和PTU 治疗治疗Graves病疗效的比较病疗效的比较Nakamura et al. JCEM 20071Nakamura et al. JCEM 20071Nakamura et al. JCEM 2007FT4 7 ng/dlMMI和和PTU 治疗治疗Graves病的比较病的比较12周时严重甲亢组周时严重甲亢组FT3恢复正常的比例恢复正常的比例FT3正常比例（正常比例（%）1Reevaluation of the eff

14、ects of methylmercaptoimidazole and propylthiouracil in patientswith Graves hypothyroidismJ Clin Endocrinol Metab 1987;65:7191摘自：Southern Medical Journal Vol.88,No.9,1995 MMI组顺应性达83.7%，而PTU组则为53.3%。 结论：本组病人MMI每日1次给药与PTU每8小时1次给药同样有效，而前者的顺应性显著 优于后者。1所有所有副作用副作用肝脏肝脏 (AST/ALT 2x (AST/ALT 2x 正正常上限常上限) )皮疹

15、皮疹白细胞减少白细胞减少 (1000)(3N伴或不伴伴或不伴TBil水平的异常升高；水平的异常升高；或或ALP3N伴或不伴伴或不伴TTBIL水平的异常升高。水平的异常升高。 1111前瞻性研究，观察时间前瞻性研究，观察时间6月，结果：月，结果：丙嘧导致肝损伤的发生率丙嘧导致肝损伤的发生率 51.6（33/64)- 亚临床性肝损伤发生率亚临床性肝损伤发生率 34.4 - 症状性肝损伤发生率症状性肝损伤发生率 9.2%- 显著性肝损伤发生率显著性肝损伤发生率 7.811111有关有关PTU引起引起ANCA相关血管炎的病例报道相关文献相关血管炎的病例报道相关文献45篇；篇；报道病例报道病例 140例

16、例至今没有至今没有MMI引起引起ANCA相关血管炎报道。相关血管炎报道。中国生物医学文献数据库中国生物医学文献数据库1978-2010.3文献总结文献总结1总结：抗甲状腺药物的选择总结：抗甲状腺药物的选择MMI:PTU证据证据初始疗效初始疗效MMIPTURCT依从性依从性MMIPTURCT严重毒性严重毒性MMIPTU病例报道病例报道费用费用MMI=PTU孕期和哺乳期孕期和哺乳期MMI=or PTU病例报道病例报道Endocrinol Metab Clin N AM 2009: 355-371David S. Cooper, 首届中国甲状腺论坛1New Engl J Med 1986;315:2

17、4赛治赛治 PTU半衰期半衰期3-6小时3-6小时1小时1小时24小时后甲状腺过氧化物酶抑制24小时后甲状腺过氧化物酶抑制72.50%72.50%28.60%28.60%治疗剂量治疗剂量初期初期1520(30)mg1520(30)mg150300mg150300mg维持期维持期2.510mg2.510mg50200mg50200mg服药次数服药次数初期初期1 12424维持期维持期1 12 2甲状腺功能达正常所需时间甲状腺功能达正常所需时间（均值标准差）（均值标准差）6.7 4.6w6.7 4.6w16.08 13.7w16.08 13.7w血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率较低较低较高较高通过胎盘及进入乳汁通过胎