支链氨基酸代谢障碍5类型

1、第i页 支链氨基酸代谢障碍 5 类型 *导读：酶缺陷造成的支链氨基酸代谢障碍使患儿神经系统 中支链氨基酸增高；谷氨酸、谷氨酰胺和 Y-氨基丁酸等明显下 降；髓质脂类如脑苷脂、蛋白脂质和硫酸脑苷脂等不足。患儿脑 白质发生海绵状变化和髓鞘形成障碍，以大脑半球、胼胝体、齿 状核周围和锥体束等处最为显著； 由于急性代谢紊乱导致死亡的 患儿大都有脑水肿发生。 支链氨基酸（BCAA是一组脂族中性氨基酸，包括亮氨酸、异亮 氨酸和缬氨酸。支链氨基酸是人体必需的氨基酸， 由食物中摄人 后，或被结合组成组织蛋白质，或被线粒体降解。支链氨基酸的 降解途径需要一系列酶的参与：首先是由细胞质膜上的L运输系 统将其转移到

2、细胞内，由支链氨基酸氨基转移酶将亮氨酸、异亮 氨酸和缬氨酸分别转化为各自的 a -酮酸，即a酮异己酸（KIC）、 a -酮-B -甲基戊酸（KMV和a -酮异戊酸（KIV）,这些酮酸统 称为支链酮酸（BCK）这一过程是可逆的；BCKA由线粒体膜上 的运输系统转移人线粒体，经线粒体中的支链酮酸脱氢酶复合体 分别转化为异戊酸辅酶 A、a -甲基丁酰辅酶A和异丁酰辅酶A； 然后由各自的酰基辅酶 A脱氢酶，即异戊酸辅酶 A脱氢酶和a - 甲基支链酰基辅酶 A脱氢酶， 进一步催化降解。 经过以上3个基 本一致的转氨、脱羧和脱氢作用阶段后， 这3种氨基酸的中间代 谢产物即进入各自的代谢途径进一步降解。 亮

3、氨酸的终末产物为 乙酰辅酶 A 和乙酰乙酸， 因此是一个生酮氨基酸； 缬氨酸最终成 为琥珀酰辅酶A,故属生糖氨基酸；异亮氨酸则兼而有之，为生 酮、生糖氨基酸。 由第 2 页 于支链氨基酸氨基转移酶缺陷所致的高缬氨 酸尿症和高亮 - 异亮氨酸血症均极罕见， 迄今仅有少数病例报道， 主要症状为生长发育迟滞， 智能障碍和多动、 惊厥等神经系统症 状。本节主要叙述支链 a酮酸脱氢酶缺陷症（枫糖尿症）。 枫糖尿症（ MSU）D 是一种常染色体隐性遗传病，因患儿尿液中 排出大量a -酮-B-甲基戊酸，故带有枫糖浆的香甜气味而得名。 根据各国对 2680万活产新生儿筛查的资料， 其发病率约为 1/18 。

4、5 万左右，在某些近亲通婚率高的地区或国家中，发病率较高。 【发病机制】支链氨基酸在氨基转移后所形成的 a - 支链酮酸 （KIC、KMV KIV）必须由线粒体中的支链 a酮酸脱氢酶进一步 催化脱羧，该酶是一个复合酶系统（BCKADComplex）,由脱羧酶 （El，包括El a、E1p两个亚单位）、二氢硫辛酰胺酰基转移酶 （E2）和二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶（E3）等4部分组成，它们的 编码基因分别位于19q13。1q13。2、6p21p22、lp2l31和 7q3l ;其中E3还是人体内丙酮酸脱氢酶和 a -酮戊二酸脱氢酶的 组成部分。 这一酶系统还需焦磷酸硫胺作为辅酶参与作用。 任一 上列基

5、因的突变均会导致这一酶复合体的缺陷， 造成各种不同类 型的枫糖尿症。 酶缺陷造成的支链氨基酸代谢障碍使患儿神经系统中支链氨基 酸增高；谷氨酸、谷氨酰胺和 Y -氨基丁酸等明显下降； 髓质脂 类如脑苷脂、 蛋白脂质和硫酸脑苷脂等不足。 患儿脑白质发生海 绵状变化和髓鞘形成障碍，以大脑半球、胼胝体、齿状核周围和 锥体束等处最为显著； 由于急性代谢紊乱导致死亡的患儿大都有 脑水肿发生。 第 3 页 【临床表现】本症分为 5 型，分述如下。 1、 典型枫糖尿症本型是最常见也是最严重的一型，其支链 a - 酮酸脱氢酶活力低于正常儿的 2%。患儿出生时都正常，于生后 第47天逐渐呈现嗜睡、不宁、哺乳困难、

6、体重下降等症状； 随即肌张力减低和增高交替出现， 去大脑样痉挛性瘫痪、 惊厥和 昏迷等常见， 病情进展迅速。 与神经系统症状出现的同时即可闻 得患儿尿液的枫糖浆味；部分患儿可伴有低血糖，酮、酸中毒， 前囟饱满等。 本型预后甚差， 多数患儿于生后数月内死于反复发 作的代谢紊乱或神经功能障碍， 少数存活者亦都有智能落后、 痉 挛性瘫痪、皮质盲等神经系统伤残。 2、 轻（或中间）型 本型患儿的酶活力约为正常人的 3% 30%， 血中支链氨基酸和支链酮酸仅轻度增高； 尿液有过量支链酮酸排 出。少数患儿可有酮症酸中毒等急性代谢紊乱情况发生； 多数在 婴儿期至学龄期前（ 5 个月 7 岁）时因智能落后或癫

7、痫等就医 时始获确诊。 本型与硫胺有效型不易鉴别， 临床可应用治疗试验 帮助判断。 3、 间隙型 患儿在出生后无症状，体格和智能发育正常，其酶活 力约为正常人的 5% 20%。通常在 0。5 2 岁时发病，亦有迟至 成人期始发病者；大多由于感染、手术、摄入高蛋白饮食等因素 诱发。发作时出现嗜睡、共济失调、行为改变、步态不稳，重症 可有惊厥、昏迷、甚至死亡；同时尿液呈现枫糖浆味。患儿在发 作间隙期血、尿生化检查亦属正常，少数可有智能低下。 4、 硫胺有效型 本型患儿的酶活力约为正常人的 30%40%,其 临床表现与中间型患儿类似。使用硫胺（维生素 B1）治疗可使 患儿临床症状好转、第 4 页 血

8、尿生化改变恢复正常，剂量因人而异，自 10200mg/d不等，通常给予100500mg/d,同时限制每日蛋白 质摄人量， 3 周后可获明显疗效。 5、 二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶（E3）缺乏型本型极为罕见，其临 床表现类似中间型，但由于 E3亚单位的缺陷，患儿除支链 a - 酮酸脱氢酶活力低下外，其丙酮酸脱氢酶和 a-酮戊二酸脱氢酶 功能亦受损， 故伴有严重乳酸酸中毒。 患儿在出生数月内通常不 出现症状，随着病程进展，逐渐出现进行性的神经系统症状，如 肌张力减低、运动障碍、发育迟滞等。尿液中大量排出乳酸、丙 酮酸、 a -酮戊二酸、 a -羟基异戊酸和 a -羟基酮戊二酸等；由 于丙酮酸的大量累积

9、， 血中丙氨酸浓度亦增高。 对本型患儿限制 蛋白和脂肪摄人，应用大剂量硫胺素等治疗均不能奏效。 【实验室诊断】 1、新生儿期筛查 迄今已开展本病筛查的国家仍大多应用 Guthrie细菌生长抑制法筛查本病，当血中亮氨酸浓度4mg/dl （305卩mol/L ）时，应进一步检测尿中支链酮酸排出量。目前， 已有用配置有快原子轰击的双质仪 (MS对新生儿尿液进行筛查 者。 2、 生化常规检测 对临床拟诊患儿应进行电解质和血气分析， 如 有代谢性酸中毒和阴离子间隙增宽， 应立即进行血和尿液的氨基 酸和有机酸分析，可先用简单的 2，4- 二硝基苯肼试验测试尿中 是否有酮酸存在。部分患儿在急性期可有低血糖情

10、况。 第 5 页 3、 氨基酸和有机酸分析 应用GC-MS寸患儿的血、尿或脑脊液中 氨基酸和有机酸的定量检测可供作确诊依据： 血中支链氨基酸 和支链有机酸水平增高；在急性期，血中 a-酮异戊酸浓度增 高，并大量排出于尿液中，a -酮异戊酸在尿液中形成a -羟异戊 酸；血中可检出本病特有的 L-别异亮氨酸(L-alloisoleucine ), 这是由于累积的异亮氨酸通过消旋作用以及 a -酮-B-甲基戊酸 经过酮 -烯醇互变异构和转氨基作用而生成的特征性产物，由于 其肾廓清率甚低，故在MSU患儿中甚易检出，正常人在经过3 4天饥饿后、或有酮症酸中毒时其血中支链氨基酸亦会增高，但 不会出现别异亮氨酸。 4、 酶学检测 培养的成纤