表观遗传学2 Epigenetics and the environment emerging patterns and implications

1、 Epigenetics and the environment: emerging patterns and implications 表观遗传学和环境：呈现的新模式和含义NATURE REVIEWS | GENETICS 13 | FEBRUARY 2012 原文下载地址摘要 在动植物中，表观遗传现象是由DNA甲基化和稳定的染色质共价修饰等行为介导的，那么是否环境因素介导表观遗传修饰(DNA methylation and chromatin modification)的建立和维持，从而影响基因的表达导致表型的变化（下图）？化学污染物、饮食、温度变化和其他外部压力确实会对发育、新陈代谢和健

2、康，产生长期的影响,有时甚至会影响后代。尽管内部机制仍然大部分不 为人所知,特别是人类的认识，正在从实验模型系统中涌现。这些将对构建未来的研究、理解疾病和发育产生影响。Environment factorsEpigenetic modificationsGene expression and phenotypemodulatemediate? 许多在生物体发育的某个特殊阶段的“表观遗传修饰”被证明是很稳定的，并且被维持在生物体的整体生命周期内。(如下图黑色实线箭头所示)。 然而,在某些基因位点,表观遗传标记可以很容易随时间改变(黑色虚线箭头所示) 。这种“表观遗传漂移”被认为既取决于环境因素和

3、内在因素。这个图显示了一个示例的表观遗传漂变会导致DNA甲基化的损失,从而影响基因表达和生物体的表型。表观遗传修饰的影响因素DNADNA mthylationmthylation DNA甲基化研究的很详细，但是鲜为人知的是：在基因组哪个位置构建的DNA甲基化并随后维持下去，并且环境因素对这个甲基化过程的影响。 Less well understood are the processes that dictate where in the genome DNA methylation is established and subsequently maintained, and it is th

4、ese processes on which environmental signals could have a considerable impact 。Histon modificationHiston modification 讲到在发育期间组蛋白甲基化可以介导基因的silencing 和activation。Lysine-4的三甲基化和二甲基化作用被证明是和发育基因相关。有证据表明组蛋白甲基化是可以被外界因素干扰的。但是对于大多数组蛋白修饰不清楚的地方是：他们是否是表观遗传？是否有助于环境影响表型的变化？Non-coding RNAsNon-coding RNAs 他们是有助于调控表

5、观基因组的，尤其是在DNA重复序列的位置。 实施的实验： 对象：small interfering RNAs 环境：进行热压力实验。 结果：仍然很不清楚small RNAs的调控可以和环境因素联系起来。提出五个关键问题 我们的讨论结构根据解决5个关键问题:1. 哪些是被特定环境因素带来的发育和新陈代谢表型？2. 关于环境触发和观察到的表观遗传变化之间的联系,我们知道什么？3. 是不是有些人比其他人更容易受到特定环境影响？4. 最后,如何从实验模型产生的数据进行推断？5. 以及对人类健康的影响可能是什么？ 一.哪些是被特定环境因素带来的发育和新陈代谢的表型？Long-term effects o

6、n developmentLong-term effects on development 环境在生物没有明显的遗传改变的情况下，对表型有着长远影响。比如自然现象：由环境因素引起的发育和繁殖的改变。学习这些过程有助于查明环境引起的异常以及病理效应机制。 文中举例三类生物在发育阶段因为环境因素导致的表观变化：节肢动物、植物、哺乳动物。 节肢动物： 1.蚜虫（表观变化：winglesswinged） 环境：天敌机理：不明 2.水蚤（表观变化：形态的改变）天敌释放的化学物Question：Aphids and Daphnia spp. have orthologues of vertebrate D

7、NMTs, but it is unclear whether their pronounced morphological transitions involve alterations in DNA methylation . 3.Honey bees（表观变化：工蜂和蜂王）环境：food蜂王浆环境：food普通食物蜂王工蜂Question：Through yet-unknown mechanisms this brings about differential DNA methylation and the differential expression of many genes be

8、tween queen and worker larvae, through the action of the de novo methyltransferase DNMT3 .4.水蜡虫（表观改变：性别的决定）。可能的环境变化，在配子发育阶段温度的改变导致性别的决定。Question： Whether temperature-dependent sex-determination in other groups of animals including reptiles（爬行动物） (such as turtles and crocodiles) and fish species is a

9、lso mediated through changes in chromatin and DNA methylation, remains to be explored. 植物：1.春化现象（植物暴露在低温下，低温诱导植物提前开花。）2.柳穿鱼（linaria vulgaris），一种植物。由于编码一种转录因子的基因DNA甲基化导致了花的形态发生可遗传的改变。还有野外一些其他植物形态学上的差异，来源于特殊的DNA甲基化差异，推测可能是由于自然选择（selection）。拟南芥的春化过程图拟南芥的春化过程图：FLC是一个编码阻抑开花转录因子的一个基因。A图：春化前，组蛋白H3上赖氨酸的三甲基化

10、(H3K4me3;绿色圆圈所示)和FLC基因的表达有关，所以拟南芥被抑制开花。B图：春化低温处理后，首先引起了COOLAIR antisense transcripts90的转录，随后起始复合物（PRC2-VRN2 、VRN5 、VIN3 ）的加入。Repressive chromatin 得到维持，防止了FLC的表达。C图：春天来临，植物提前开花。 哺乳动物：动物模型已经证明，营养和环境因素会导致其发育期间表观基因组的特殊位点的改变。研究对象：小鼠的agouti viable yellow (Avy)等位基因。 Avy是一种依赖于环境而表达的等位基因，在发育期间，随机的建立表观遗传的状态。虽

11、然它可以随机的维持下去，但是其表达量从一代到下一代被稳定减少。特点：当逆转录转座子未被甲基化时，Avy 基因异常的表达，导致小鼠黄色毛，患有肥胖和糖尿病。三种实验条件产生的结果：1.怀孕小鼠在暴露在有毒化合物和内分泌干扰物中，都为黄色和小部分花色。2.正常条件下，由于甲基化程度不一样，产生的后代颜色，不一样。3.提供甲基供体和辅酶，大部分都被甲基化，产生的是基本上是棕色的小鼠。二.关于环境因素和观察到的表观遗传变化之间的联系,我们知道什么？Developmental stage-dependent Developmental stage-dependent effects effects 表观

12、遗传的改变发生在怀孕或者胚胎形成时期，后来在细胞分化和体型维持上被放大，从而在充分生长的有机体中，影响了大部分细胞。相反，当表观遗传的改变发生在成体的休眠细胞中，这些改变将被这些细胞限制；当这些改变发生在成体干细胞中，他们仍然被特异的组织限制。 DNA甲基化从早期的胚胎发育中获得，并且在后来的发育中维持下去，例如印记基因和某些特殊位点。 然而，一些其他的基因和某些重复序列能够轻易的在成体细胞中改变他们的甲基化水平。 未来的研究方向：鉴别基因组中的哪些序列，随着时间的推移，其表观遗传能稳定不变，以及在什么范围内，不同组织间，表观遗传的维持过程是可以相比较的。 文中列举了Gestation 和Po

13、stnatal 这两个过程中，环境的影响。 Gestation effects 通过对怀孕小鼠喂食floate（叶酸）发现影响了甲硫氨酸的循环，从而影响了怀孕小鼠的Avy甲基化水平。同时有证据显示环境对胎盘和胚胎的影响也是不同的。 一个流行病学上的假说：胎儿的代谢行为来适应不好的营养条件，将会影响发育和生长，以及未来对疾病的易感程度。举得例子就是二战期间的荷兰，饥荒时期的怀孕母亲对后代的遗传。可能是由于叶酸摄取不足这个原因导致的。包括IGFR2印记基因。后期Waterland 和 colleagues实验证明：不同的营养挑战具有不同表观遗传的改变。 Postnatal effects环境因素对

14、出生后同样也具有影响。现象：同卵双胞胎在后期的DNA甲基化程度不一样。流行病学研究发现一个可能的联系：在血液细胞中空气颗粒物污染和全基因DNA甲基化之间的联系。当血液细胞被暴露在致癌混合颗粒物中，其甲基化程度发生了改变。由于环境因素会改变血液中不同细胞的相对丰度，这样将会导致DNA甲基化水平测量的改变。所以理想状态下：其他的细胞系和组织同样需要暴露在特定的环境因素中。文中还介绍了一些其他环境因素：染发剂，以及吸烟等。 三.是不是有些人比其他人更容易受到特定环境影响？Transgenerational inheritance Transgenerational inheritance 定义 ep

15、igenetic transgenerational inheritance implies that the maternal or paternal animal or plant already had the epigenetic change and transmitted the change to its offspring, whose cells were not exposed. Plants在开花植物中, 在转基因和内源性基因座中DNA甲基化模式往往遗传从一代到下一代。不同于动物，在植物中，配子发育过程，不会有大量的DNA甲基化的丢失。 Mammals提出的问题： Thi

16、s leaves the question as to what could confer the transgenerational heritability, and whether this actually involves epigenetic modifications. 现在还没有证据表明组蛋白的共价修饰有助于隔代遗传。四.如何从实验模型产生的数据进行推断？Mechanisms of alterations Mechanisms of alterations 环境因素是如何带来表观遗传的改变？机制是什么？他们是直接影响表观基因组的还是间接的？我们缺乏这方面的知识，尤其是在人类中。

17、 然而，实验模型系统已经证明了可贵的观点：表观遗传改变的分子机制是和温度以及饮食调节因素有关的。 Temperature effects植物和动物会做出很多策略来应对温度的变化。最近的一项关于拟南芥的调节机制的研究：拟南芥短暂的适应温度的变化在一定程度上是利用组蛋白H2AZ的变异进行调节的。其后提到了春化现象和果蝇的热压力测试。 Dietary components：DNA methylation在哺乳动物中，叶酸 、维生素B6、B12、三甲基甘氮酸、甲硫氨酸以及胆碱都和DNA甲基化有关。随后讲到了小鼠的Avy基因以及其他相关机理。 Dietary components: histone mo

18、difications 组蛋白共价修饰。其中去乙酰化酶的活性是依赖于营养和新陈代谢因子。研究方向：Future research should elucidate precisely how sirtuins are involved in the long-term metabolic and epigenetic effects of dietary conditions, and whether these metabolic sensor proteins indeed mediate stable chromatin alterations注： sirtuins， A family

19、of proteins that couplelysine deacetylation to NAD+. 五.表观遗传对人类健康的影响可能是什么？Genetic predisposition Genetic predisposition to environmental effects to environmental effects 环境效应的遗传易感性。个体间的遗传差异会影响表观遗传的调控。 许多哺乳动物的常染色基因在雌雄个体之间的DNA甲基化水平是不一样的。同样的，营养因素在雌雄个体上特殊基因的DNA甲基化水平的影响也是有显著差异的。 小鼠的研究：表观遗传调控在不同的小鼠间对环境效应的反应是显著性的不同。 异卵双胞胎比同卵双胞胎在表观遗传上具有更大的差异。 DNA sequence effects 哪段DNA序列决定特殊位点的表观遗传修饰的水平是不清楚的。在人类血液细胞的研究中，我们发现SNPs可以影响CpG岛附近的二甲基化水平。在人类中，至少10%的commo