阿魏酸钠对大脑神经系统保护作用的研究进展

1、阿魏酸钠对大脑神经系统保护作用的研究进展         【摘要】  阿魏酸钠具有抗血小板聚集、抗炎、抗氧化等药理作用，为进一步改善它的药理作用，近年来对其进行了深入研究发现它在神经细胞保护方面具有重要作用，通过对其神经系统保护作用机制的深入研究，将为阿魏酸钠用于临床治疗脑梗死、缺血性脑损伤、偏头痛、眩晕等提供重要的理论依据。 【关键词】  阿魏酸钠； 保护作用   阿魏酸钠（Sodium  ferulate,商品名当归素），是阿魏酸FA（4-羟基-3甲氧基肉桂酸）

2、的钠盐。FA普遍存在于当归、川芎、蜂胶、酸枣仁等中药材中，属酚酸类化合物，具有抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗炎、抗氧化等药理作用1，2，但在空气中不稳定，临床常用其钠盐SF，由于该化合物在自然界中广泛存在且有明确的药理活性。尤其近年来，SF在对神经系统的保护作用的研究方面取得了一定进展，并颇受重视，现就SF对神经系统保护作用机制研究进展作一综述。   1  SF对家兔脊髓缺血再灌注损伤有保护作用3   肿瘤坏死因子-（TNF-）、白细胞介素1B（IL-1B）、S100蛋白是体内重要的炎性细胞因子，S100蛋白能敏感反映神经细胞受损程度，而阿魏酸

3、钠能明显抑制肿瘤坏死因子-（TNF-）、白细胞介素1B（IL-1B）等的升高，表明它可通过抑制炎症反应而发挥防治骨髓损伤的作用，从而有效防止脊髓神经元被破坏，维护缺血区域神经元的基本结构和功能。   2  阿魏酸钠对兴奋性氨基酸损伤的神经细胞保护作用4   谷氨酸是脑内兴奋性突触的主要神经递质之一，文献报道中，通过在培养神经细胞中加入谷氨酸后使Ca2+水平明显升高及反映神经细胞受损程度的LDH大量释放，证实了谷氨酸对神经细胞有直接毒性作用，进一步研究结果显示在细胞培养液中预先加入阿魏酸钠，可剂量依赖性地抑制谷氨酸所引起的Ca2+升高及神经细胞L

4、DH释放量显着下降，并使神经细胞死亡率明显下降，由此说明阿魏酸钠对神经系统谷氨酸损伤具有保护作用。由于细胞内超载可进一步造成磷脂酶A、一氧化氮合酶和黄嘌呤氧化酶等钙依赖性酶类激活，产生大量的一氧化氮和氧自由基，对神经细胞产生直接损伤并最终激活细胞凋亡途径。而阿魏酸钠具有较强抗氧化作用及清除自由基能力，因此，阿魏酸钠的这种神经保护作用与多重抗氧化机制有关。   3  阿魏酸钠对-淀粉样蛋白25-35诱导的体外培养神经细胞损伤的保护作用5   文献研究中通过观察大鼠胎鼠大脑皮层给药前后神经细胞的形态学变化，用MTT比色实验检测神经细胞活性及依据LD

5、H漏出率来检测神经细胞受损程度等方法证明了阿魏酸钠能剂量依赖性地对抗25-35诱导的体外培养神经细胞损伤。研究表明25-35是一种氧化剂，其神经毒性作用是由自由基介导的，导致细胞内钙超载，激活炎症相关酶，并耗竭体内抗氧剂，加剧其在体内蓄积，最终导致细胞的损伤或死亡，而阿魏酸钠是一种强抗氧化剂，能对抗ROS引起的膜脂质过氧化，减少超氧自由基和脂质过氧化产物，从而发挥神经细胞保护作用。   4  阿魏酸钠对大鼠脑微血管跨膜电阻的影响而发挥对神经细胞的保护作用6   文献7通过用微电极插入微血管腔内记录跨脑软膜微血管内皮电阻的方法，观察表明加入组胺后

6、，组胺能引起脑微血管通透性增加，引起跨内皮电阻快速下降，而阿魏酸钠能减轻因组胺引起的大鼠大脑表面跨毛细血管电阻下降，抑制通透性增加，从而促进炎症脑水肿和脑缺血症状的改善，发挥神经细胞的保护作用。   5  阿魏酸钠对局灶性脑缺血损伤有神经保护作用8   利用大脑中动脉阻塞造成大鼠脑梗死模型，证实阿魏酸钠可减弱脑缺血后的突触后致密物质PSD-95活化而明显减少大脑梗死面积，显着改善大鼠的神经功能缺损症状。研究9认为PSD参与早期缺血引起的改变，这些改变导致神经元死亡，而PSD-95是PSD的一个主要蛋白成分，缺血会引起缺血区域的PSD-95蛋白产

7、生明显增加，这包括突触后细胞Ca2+改变，去磷酸化反应、蛋白酶激活、氧化反应和其他改变等。这均有助于神经细胞兴奋性增加而导致细胞死亡。而上述研究证明了阿魏酸钠通过减弱PSD-95活化，减弱它在缺血皮质和纹状体中的活化，从而降低细胞兴奋性，减少大脑梗死面积，发挥神经保护作用。这可能与阿魏酸钠的药理作用有关，包括清除氧自由基、抗氧化、减轻脂质过氧化，减少细胞内钙离子浓度，抗炎等。   6  阿魏酸钠通过对神经细胞凋亡的抑制作用而发挥神经保护作用10   脑缺血时神经细胞凋亡受基因调控11，已知相关基因有bcl-2、p53、c-f等基因家族，各种基因

8、在细胞凋亡中的作用各不相同，章军建等12研究发现bcl-2与bar在缺血后表达的比例对缺血性脑损伤细胞生存与凋亡可能起重要调控作用，他通过实验发现阿魏酸钠能通过加强bcl-2表达，减少Bar表达，从而对细胞凋亡产生抑制作用，且能剂量依赖性地降低Par-4及Caspase-3基因的mRNA的表达水平，曲喜英等13进一步研究发现过氧化氢通过促进Caspase-3及Par-4蛋白的激活来诱发细胞凋亡，这可能是阿魏酸钠对抗过氧化氢引起的神经毒性的作用机制。   7  阿魏酸钠增加缺血区域细胞外信号调节激酶的活性，减轻脑损伤而发挥神经保护作用14   E

9、RKs是一组分布于胞浆中具有丝氨酸/酪氨酸双重磷酸化能力的蛋白激酶，局灶性脑缺血后ERKs激活与神经元的存活有关，而有研究报道15，阿魏酸钠可增加脑缺血再灌注所诱发的ERKs的活性，减轻脑缺血损伤，这是它发挥神经保护作用的机制之一。   8  阿魏酸钠对大鼠脑缺血、再灌流后氧化性DNA损伤的保护作用17   文献16研究中采用线栓法制成大鼠大脑中动脉阻塞及再通模型，并用免疫组织化学方法检测，用阿魏酸钠组、阳性对照组、缺血再灌流组中氧化性DNA损伤产物8-羟基脱氧鸟苷的表达，结果发现对照组中仅见少数散在微量8-羟基脱氧鸟苷，缺血再灌流组脑中有大量

10、的8-羟基脱氧鸟苷，较对照组明显增加，而阿魏酸钠组-羟基脱氧鸟苷阳性表达在脑区分布与缺血再灌流组相似，但较之显着减少，脑缺血再灌流后产生大量自由基是引起缺血性脑损伤的重要因素，而阿魏酸钠能抑制自由基引起的DNA结构异化和细胞凋亡，这可能是阿魏酸钠对氧化性DNA损伤具保护作用机制。            9  阿魏酸钠抗ET治疗急性脑梗死18   阿魏酸钠在临床治疗急性脑梗死，总有效率达72%。研究表明19，ET与血管平滑肌的ET受体结合，激活鸟苷酸环化酶，

11、促进细胞内钙离子释放并通过钠/钾交换机制使细胞内游离钙离子浓度增加，引起血管收缩，使脑动脉严重而持久痉挛，缺血区域供血减少，这是形成缺血区细胞死亡的重要原因，因自由基及其引发的脂质过氧化反应，损害了细胞膜，致细胞死亡，细胞功能丧失，而阿魏酸钠的苯烯结构能拮抗ET，酚羟基结构能清除自由基，发挥保护脑细胞作用，这就是阿魏酸钠拮抗ET治疗急性脑梗死的作用机制。   总之，肿瘤坏死因子-（TNF-）、白细胞介素1B（IL-1B）等的升高，兴奋性氨基酸的神经毒性，-淀粉样蛋白25-35的诱导，大脑表面跨毛细血管电阻增加，PSD-95活化，ERKs酶的活性降低，细胞内Ca2+超载，ET

12、增加，氧自由基增加及细胞凋亡等为因果，共同作用形成损伤级联反应，最终导致神经细胞损伤，运用体内外动物实验及临床实际应用，已经证明了阿魏酸钠在神经系统损伤中的应用价值20。随着国内外针对神经保护剂的广泛深入研究，从细胞技术及分子生物学技术进一步阐明阿魏酸钠在神经细胞保护方面的作用机制，将对临床以阿魏酸钠作为神经保护剂的应用提供有益的科学依据。【参考文献】  1 靖会，姚凌云，李教社，等国内阿魏酸钠的药理学研究进展西北药学杂志，2002，17：216-218.2 孙蓉，孙玲，刘持年川芎抗氧化的研究进展和应用前景中国新医药杂志，2003，9（3）：473 柯齐斌，黄海波，周青山，等阿魏酸钠

13、对家兔脊髓缺血-再灌注损伤的防治作用临床麻醉学杂志，2002，18（8）：425- 428.4 周艳，章军建，张晓琴阿魏酸钠对培养神经细胞谷氨酸损伤的保护作用卒中与神经疾病，2003，10（2）：78-795 郑君德，谢显训，金英阿魏酸钠淀粉样蛋白25-35诱导的体外培养神经细胞损伤的保护作用. 锦州医学院学报，2004，25（4）：273-281.6 章军建，陈安清，高永哲，等阿魏酸钠对培养的皮质神经细胞内游离Ca2+ 的影响中国临床神经科学，2002，10（4）：342-3447 吴大正，樊懿，胡之壁阿魏酸钠对大鼠脑微血管内皮跨膜电位的影响.华西药学杂志，2001，16（2）：98-100

14、.8 王强，熊利泽，陈绍洋，等阿魏酸钠对局灶性脑缺血突触后致密物质95活化的影响中国中西医结合急救杂志，2003，10（3）：138-1419 Padosch SA，Popp E，Voge l P，et a1Altered protein expressionlevelsof PSD95 an d Fas ligand in differentially vulnerable brain areas in rats after global cerebral ischemi aNeurosci Lett，2003，338：247-25110 李彬，温昱大鼠肢体缺血再灌注损伤后细胞凋亡与Bcl-

15、2和Bax蛋白表达的关系温州医学院学报，2003，33（5）：301-30311 Chert J，Graham SH，Nakayama M，et al.Ptosis reprxsor genes bcl-2and Bcl-x-long are expmssed in the rat brain following glolischmala，J Cereb Blood Fou，Melab，1997，17（1）：2-1012 章军建，阮旭中，张苏明，等大鼠局灶性脑缺血后Bcl-2、bax的表达与细胞凋亡的关系中国神经免疫学和神经病学杂志，1998，5（4）：245-24813 曲喜英，祝其锋阿魏酸

16、钠对H2O2诱导的PC12细胞凋亡的保护作用的探讨. 中国药理学通报，2004，20（5）：553-556.14 章军建，阮旭中，张苏明阿魏酸钠对脑缺血大鼠海马CA1区神经细胞凋亡的影响.中国临床神经科学，1998，6（3）：125-12815 MacManus JPBuchan AM，Hil IE Global ischemia can cause DNA fragrnentation indicative of apoptosis in rat hrain. Neumsci Lett，1993，164（12）：89-92.16 章军建，刘煜敏，刘汉新，等阿魏酸钠对大鼠脑缺血一再灌流后氧化性DNA损伤的保护作用.中国神经科学杂志，2001，17（2）：198-20017 Cui J，Holines EH，Greene TG，et alOxidative DNA damage precedes DNA fragmentation after experimenta1 stroke in rat brainFASEBJ，2000，14（7）：955-96718 刘会荣阿魏酸钠的药理与临床应用中国药业，2005，14（3）：78-79.19 M a