滴眼液工艺验证方案

1、.工艺验证方案品名： xxxx 滴眼液规格： 5ml： 5mg剂型：滴眼剂起草人：制定日期：研发审核人：审核日期：审核人：审核日期：批准人：批准日期：文件编号：生效日期：xxxx 制药有限公司.目录1目的 .错误 !未定义书签。2范围 .错误 !未定义书签。3职责 .34验证对象 .35验证时间与批次 .错误 !未定义书签。6验证准备 .错误 !未定义书签。6.1验证相关确认.错误 !未定义书签。6.2验证文件的确认 .56.3相关验证设备 .56.4人员培训情况确认 .66.5验证所需主要原材料 .错误 !未定义书签。6.6产品处方及工艺流程 .错误 !未定义书签。7.生产系统要素的评价 .

2、97.1生产准备间和设备的确认 .97.2服务设施准备的确认 .97.3公用及服务系统准备的确认 .97.4洁净区空气净化系统准备的确认 .107.5注射用水系统 .117.6生产人员 .118 生产工艺过程验证 .118.1瓶（塞）盖灭菌岗位 .118.2称量岗位 .128.3配液岗位 .128.4灌装岗位 .148.5灯检岗位 .149验证结果与评价 .1510 再验证周期确认 .1511 各种验证空白记录 .错误 !未定义书签。.1目的xxxx 滴眼液（规格 5ml:5mg），为我公司拟注册申报的仿制药品，根据注册要求对该产品进行中试生产和工艺验证。此次验证包括 3 个批次 xxxx 滴

3、眼液，按照规范要求提供验证用的生产工艺规程、批生产记录、岗位SOP连续生产 3 个批次，并按标准取样原则进行取样、检测，按法定或经验证的质量标准、分析方法进行测定。验证完毕，根据实际情况对生产规程相关参数进行确认和必要的调整。2范围本验证方案使用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下xxxx 滴眼液的生产，当上述条件改变时，应重新验证。xxxx 滴眼液的制备工艺由称量、配液、瓶（塞）灭菌、灌装、灯检、包装组成，其中每一工序的操作环境、设备、人员、物料、操作规程等都直接影响最终产品的质量。通过对 xxxx 滴眼液生产工艺及各岗位标准操作程序进行验证，考察生产过程中可能影响产品质量的各种因素

4、，确认生产工艺及质量保证系统的可靠性，即现有的设备及所定的工艺条件能够保证稳定生产、确保产品质量。3. 职责职 务所属部门姓名职责根据验证总计划安排，负责项目验证立项提出，组组 长质量部织验证小组人员起草验证方案并按方案要求实施验证。起草验证报告，对整个项目验证负责。生产技术部对验证过程进行组织、协调。研发负责人对验证过程中的工艺执行情况进行指导、监督。质量部 QA对验证过程进行全面监控，保证按要求进行生产对验证过程中关键岗位及检测点进行检测、取样。组 员质量部 QC对验证过程中样品进行检验，负责提供数据结果。对验证过程中样品进行检验，负责提供数据结果。供销部保证工艺验证过程中所需物料的供应。

5、设备动力部保 证验证过程设备正常运行及能源供应。4验证对象此次验证包括三批 xxxx 滴眼液，按照要求提供验证用的生产工艺规程、批生产记录、岗位 SOP连续生产三个批次，并按标准取样原则进行取样、监测，按法定或经验证的质量标准、分析方法进行测定。验证完毕，根据实际情况对生产规程相关参数进行确认和必要.的调整。5. 验证时间与批次从 xx 年 x 月 x 日连续进行三批工艺验证，批量：2 万支 / 批，批号： x、x、 x。6. 验证准备6.1 验证相关确认检查技术和管理文件、检查和认定厂房与公用设施是否在验证周期内、检查和认定空调净化系统是否在验证周期内、检查和认定工艺用水系统是否在验证周期内

6、、检查并确定生产设备是否在验证周期内、检查并确定计量器具是否在检定周期内、检查参加验证的物料、检查质量检验系统验证和准备情况、检查并确定检验仪器、检查并确定检验试剂。文件名称文件编号存放地点人员进出一般生产区标准操作规程生产技术部人员进出洁净区标准操作规程生产技术部物料进入一般生产区标准操作规程生产技术部物料进入洁净区标准操作规程生产技术部一般生产区工作服清洁标准操作规程生产技术部洁净区工作服清洁标准操作规程生产技术部xxxx 滴眼液工艺规程生产技术部滴眼剂车间前处理岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间称量岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间配液岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间盖塞灭菌岗位

7、标准操作规程生产技术部滴眼剂车间灌装岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间灯检岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间包装岗位标准操作规程生产技术部电子秤标准操作规程生产技术部电子秤维护、保养标准操作规程生产技术部配液系统标准操作规程生产技术部配液系统维护、保养标准操作规程生产技术部LP-100 全自动理瓶机操作规程生产技术部CPJ全自动气洗机操作规程生产技术部YGX-A全自动灌装加塞旋盖机操作规程生产技术部过氧化氢灭菌柜操作规程生产技术部脉动真空灭菌柜操作规程生产技术部喷码机操作规程生产技术部.自动贴标机操作规程铝塑包装机操作规程完整性测试仪操作规程超声波清洗机操作规程传递窗使用标准操作规程传递窗

8、使用维护、保养标准操作规程洗衣机标准操作规程洗衣机维护、保养标准操作规程澄明度检测仪标准操作规程澄明度检测仪维护、保养标准操作规程xxxx 滴眼液中间产品检验标准操作规程xxxx 滴眼液检验标准操作规程xxxx 滴眼液中间产品质量标准xxxx 滴眼液质量标准生产技术部生产技术部生产技术部生产技术部生产技术部生产技术部生产技术部生产技术部生产技术部生产技术部质量管理部质量管理部质量管理部质量管理部6.2 相关验证文件的确认本方案所描述的工艺验证应在下述所批准的有关验证的基础上进行。文件名称文件编号存放地点厂房设施验证管理规程质量管理部滴眼剂车间厂房设施验证方案及验证报告质量管理部滴眼剂车间空调系

9、统验证方案及验证报告质量管理部压缩空气系统验证方案及验证报告质量管理部纯化水系统验证方案及验证报告质量管理部注射用水系统验证方案及验证报告质量管理部液体制剂车间纯蒸汽系统验证方案及验证报告质量管理部LP-100 全自动理瓶机验证方案及验证报告质量管理部CPJ全自动气洗机验证方案及验证报告质量管理部YGX-A全自动灌装加塞旋盖机验证方案及验证报告质量管理部过氧化氢灭菌柜验证方案及验证报告质量管理部脉动真空灭菌柜验证方案及验证报告质量管理部喷码机验证方案及验证报告质量管理部自动贴标机验证方案及验证报告质量管理部铝塑包装机验证方案及验证报告质量管理部完整性测试仪验证方案及验证报告质量管理部超声波清洗

10、机验证方案及验证报告质量管理部6.3 相关验证设备主要设备一览表.设备编号设备名称规格型号生产厂家浓配灌稀配罐储罐高位储罐全自动理瓶机全自动气洗机全自动灌装加塞旋盖机过氧化氢灭菌柜脉动真空灭菌柜自动贴标机铝塑包装机完整性测试仪超声波清洗机6.4 人员培训情况确认确认项目评价方法结果查阅操作者培训档案，确认是否已对操作者进行了规程及操作技能培训。培训内容： GMP及药品管理法培训、 安全防护规程、微生物基础知识及微生物污染的生产人员培训防范培训、所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程、进出洁净区更衣技术培训、灌封生产过程质量控制规程培训生产区操作准则培训操作者均已接受了所要求的规程及操作技能

11、培训验证培训见表 1。6.5 验证所需主要原材料物料名称生产商批准文号质量标准xxxx（眼用原山东华熙福瑞达药业有限公国药准字YBH03882011料级别）司H20113379氯化钠江苏省勤奋药业有限公司国药准字2010 年版 CP 二部H32020718氯化钾自贡鸿鹤制药有限责任公司国药准字2010 年版 CP 二部H51021265依地酸二钠湖南华日制药有限公司湘食药辅准字2010 年版 CP 二部F20090051氨基己酸江苏永安制药股份有限公司国药准字2010 年版 CP 二部H20103550硼酸自贡鸿鹤制药有限责任公司国药准字2010 年版 CP 二部.H51021268硼砂广州康

12、乔汉普药业有限公司国药准字年版 CP 二部2010H44022616葡萄糖酸氯锦州九泰药业有限责任公司国药准字己定溶液2010 年版 CP 二部H210219776.6 产品处方及工艺流程处方见下表，产品规格： 5ml：5mg。原辅料名称处方理论用量处方理论用量处方理论用量备注（200 支） g（2 万支） g（6 万支） gxxxx1100300氯化钠6.06001800xxxx 和氯化钾1.5150450葡萄糖依地酸二钠0.11030酸氯己氨基己酸1100300定分别按实际硼酸2200600含量折硼砂0.11030算后投葡萄糖酸氯己定0.0252.57.5料加注射用水至1000ml100L

13、300L工艺流程图：降温到1、注射用水溶胀完全3、xxxx调pH5、硼酸或硼砂溶液外包装经 VHP 灭瓶、塞、盖一般生产C 级区.称量备料配液罐储液罐高位罐灌装、旋塞灯检铝塑外包成品依次加入溶2、依地酸二钠、葡萄糖酸氯己定依次加入溶解4 、氨基己酸、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂加水至全中 间 产品检测0.45 m、0.22 m 聚醚砜过滤0.22 m 聚醚砜精滤装量检查封口检查.A/B 级区7.生产系统要素的评价生产前检查确认记录见表28。7.1 生产准备间和设备的确认生产前的准备是生产所使用的器具、设备、各种物料符合规定的质量标准，能够满足产品生产的需要。生产系统要素的评价：证明生产系统要素符

14、合生产工艺条件，从而保证用此系统生产的产品符合质量标准。系统要素操作间和设备（ 1）项目评价方法判断标准操作间清场在每批产品的生产准备开始前，按照生产准备、灭菌操作和验证规则分别检查更衣室、原料暂存间、称量室、配料间、灌封间、灭菌间、灯检间、包装间等，对其进行清场。生产前所有的房间内应无任何与本批生产无关的物料和文件。生产操作间处于“已清场”状态。所生产药品的品名、规格、批号、数量应与生产指令相符。（ 2）项目评价方法判断标准（ 3）项目评价方法操作间清洁在每批产品的生产准备开始前，检查原料暂存间、称量室、配料间、灌封间、灭菌间、灯检间、包装间等，并对其进行清洁。所有的房间内应清洁，状态明确，

15、没有任何前一批生产的污染物。设备清洁在每批产品的生产准备开始前，检查生产线及灭菌柜。判断标准设备应有完好标识并在清洁效期内。容器完好并在清洁效期内。7.2 服务设施准备的确认系统要素服务设施（1）项目空气质量（粒子计数）评价方法判断标准按洁净区悬浮粒子监测规程检测操作间的悬浮粒子数。在生产准备操作的持续过程中，配液间的空气质量须符合C 级要求灌封间的空气质量须符合B 级要求（2）项目评价方法空气压力在生产准备操作过程中，检查并记录玻瓶精洗室相对于初洗室、外部走廊和物流通道的空气压力判断标准在生产准备操作过程中，配液、灌封间保持正压。7.3 公用及服务系统准备的确认系统要素公用及服务系统（ 1）

16、项目注射用水（ WFI ）质量（化学、微生物数和粒子数）.评价方法判断标准（2）项目评价方法判断标准记录各使用点的注射用水质量（化学、微生物数和粒子数）。符合注射用水标准要求。注射用水质量（ 0.2m 终端过滤器）注射用水 0.2m终端过滤器的完整性试验检测记录，并检查封口标签在生产准备操作过程中，精洗室保持正压。过滤器完整性试验符合要求，封口标签完好无损。（3）项目评价方法判断标准压缩空气质量（ 0.2m）终端过滤器压缩空气 0.2m终端过滤器的完整性试验检测记录，并检查封口标签。过滤器完整性试验符合要求，封口标签完好无损。7.4 洁净区空气净化系统准备的确认系统要素洁净区空气净化系统（ 1

17、）项目 环境空气质量（温度和相对湿度） 。评价方法 检查并记录洁净区主要岗位的温度、压差判断标准温度： 18 26、压差 10Pa（2）项目环境空气微生物质量评价方法在生产操作过程中，按洁净区沉降菌监测规程规定的取样方案及检验方法，检测空气中的微生物数（沉降菌数） 。判断标准按规定的取样方案及检验方法，动态检测空气中的沉降菌数。（2）项目环境空气质量（空气压力）评价方法在生产准备操作过程中，检查并记录洁净区相对于一般生产区的空气压力。判断标准在生产过程中，洁净区相对外界压差>10Pa，不同洁净级别压差 >5Pa，有压差记录。洁净区悬浮粒子标准悬浮粒子最大允许数 /立方米洁净度级别静

18、态动态 0.5 m 5m 0.5 m 5mA 级352020352020B 级3520293520002900C 级3520002900352000029000D 级352000029000不作规定不作规定洁净区洁净区微生物监测的动态标准洁净度浮游菌沉降菌（ 90mm）表面微生物接触（ 55mm）5 指手套级别cfu/m 3cfu /4 小时 (2)cfu / 碟cfu / 手套A 级1111B 级10555C级1005025.D级200100507.5 注射用水系统系统要素配制水检测项目评价方法判断标准配制用注射用水的质量（性状、注射用水标准要求。检验结果符合注射用水标准要求。pH值、氯化物

19、）7.6 生产人员系统要素生产人员项目培训评价方法查阅操作者技能培训表，了解是否已对操作者进行了相关操作方法及规程的培训。判断标准操作者均已接受了岗位技能培训。8生产工艺过程验证按工艺规程规定批量进行投产，依据工艺规程及各岗位的标准操作程序规定的工艺条件和工艺参数，设定试验条件。按照岗位标准操作程序操作，并按工序产品质量的要求，设定评估项目， 制定取样量、 取样方法、检验方法及评估标准。 对各岗位的检验结果记录、列表，并按评估项目及评估标准进行评价和小结。按同一生产工艺进行三批产品验证。本验证方案对 xxxx 滴眼液工艺过程中影响产品质量的各因素均进行考察，验证项目如下：8.1 瓶（塞）盖灭菌

20、岗位操作过程本公司使用的包材塑瓶、瓶塞及外盖为免洗包材，只需进行灭菌。将瓶、塞、外盖脱去外包装进入过氧化氢灭菌柜进行灭菌。取样方法塑瓶、内塞、外盖的过氧化氢灭菌效果进行检查，检查频次按验证方法中说明进行，生产结束后，统计塑瓶、内塞、外盖使用数量，并对物料平衡进行收率计算，连续考察三批。验证项目、验证方法及合格标准验证项目验证方法合格标准过氧化氢随机取灭菌后的塑瓶、内塞及外按内包材质量标准微生物或盖，按微生物检查法检查，连续灭菌效果无菌要求检查三批。.理瓶塑料瓶洁净、无异物随即抽取滴眼剂瓶 5 支，灌装注射用水后进行灯检，应无异物平衡收率记录、计算98.0% 100.0%检查结果统计、分析与评估

21、将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。检查结果见表9。8.2 称量岗位称量称量前，岗位负责人应检查使用的天平或磅秤是否有校验合格证、零点是否准确。称量时严格执行双人复核制。QA检查员检查称量记录，是否执行双人复核制。物料状态标识车间领料时， QA检查员在外清室检查物料合格证，无合格证的物料不得放行。称取物料前，称量负责人应检查每个物料包装上是否有物料标记单，严禁使用无标记单的物料。物料性状称量时，岗位负责人随时检查物料性状是否符合规定，有无异物，严禁使用不符合规定的物料。 Q

22、A检查员每批物料抽查一次。8.3验证项目称量物料状态标识物料性状配液岗位标准天平、磅秤有校验合格证，零点准确；称量执行双人复核制。每批物料应有合格证。物料包装上应有物料标记单。性状符合规定，且无异物。操作过程按岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将领用的原辅料按照工艺规程顺序称量、投料。投料：配制药液前，岗位负责人和 QA 检查员应复核每种物料的投料数量是否与生产指令相符。配液：取处方量 80%的新鲜注射用水置于配液罐中，开启搅拌 （约 3540 转 /min），降温至 60±5，加入处方量的 依地酸二钠、葡萄糖酸氯己定溶液 ，搅拌均匀，缓慢加入 xxxx ，恒温（ 60

23、7;5）搅拌使充分溶胀 ，冷却至 35± 5后 为澄清透明溶液。将处方量的 氨基己酸 、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂依次加入到配液罐中，搅拌至完全溶解，冷却至室温， 用 0.05%的硼砂溶液或 0.1%硼酸溶液调节 pH 值在 6.57.5 之间，补.加注射用水至全量，搅拌约1020 分钟。除菌过滤：过滤药液前，对过滤器进行起泡点试验，确认滤膜（滤芯）的孔径是否符合生产工艺、过滤器是否完好；过滤完毕，再次确认过滤器的完好性。过滤药液时，岗位负责人随时观察药液色泽，应符合规定。药液过滤完毕， QA检查员检查一次。药液经 0.45m微孔过滤器循环过滤 20 分钟后，取样测定含量、 pH 值

24、、渗透压合格后，精滤至可见异物检查合格，通过 0.22 m微孔过滤器二级过滤、将药液输送灌装岗位。8.3.2验证项目、验证方法及合格标准验证项目验证方法合格标准配液量计量加入全量 80%的注射用水配液温度温度计测定60±5搅拌速度复核35±5 转/ 分搅拌时间计时搅拌 1520 分钟含量均一性分别在罐体的顶部、中部、底部取样测定RSD2.0%xxxx 的含量滤器完整性过滤前后对滤芯进行起泡点试验合格含量、pH 值、 取样测定 xxxx 含量、 pH 值、渗透压、葡xxxx 滴眼液中间体质渗透压萄糖酸氯己定、 依地酸二钠 含量量标准过滤前微生xxxx 滴眼液中间体质物负荷、

25、pH分别在存放的第 0 小时、 4 小时、 8 小时、12 小时取样检测量标准值、微生物负荷标准用洁净取样瓶从取样点接取药液100ml，可见异物无可见异物依可见异物检查法检查，连续考察3 批。平衡收率记录、计算，连续考察三批。95.0% 100.0%过滤器完整性检查记录见表 10、药液配制监控记录见表11、药液放置时间验证记录见表 12。8.3.3取样方法在配液过程中对温度、搅拌时间等关键控制点进行监控，配液结束后分别从上、中、下多点分别取样检查药液的均一性，精滤后检查含量、pH 值、渗透压及可见异物，合格后物料方可流入下道工序。精滤前取样考察药液微生物污染水平、pH值、渗透压、抑菌剂含量，过

26、滤后取样考察药液放置过程中微生物变化，以此确定药液存放时间，并在生产结束后统计物料，进行平衡计算，连续考察三批。检查结果统计、分析与评估.将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。8.4 灌装岗位操作过程首先启动局百层流电源开关净化 30 分钟后开启灌装机。启动理瓶、理盖振荡器将内塞、外盖经震荡和轨道送至指定部位。调整针头及装量，并检查可见异物，正常后方可连续操作，将检查合格的药液用灌装机灌装于滴眼液瓶中。8.4.2验证项目、验证方法及合格标准验证项目验证方法合格标准可见异物随机

27、取 100 支，按可见异物检查法检查可无可见异物见异物，每半小时 1 次，连续考查 3 批。每支灌装针头取 1 支灌装品，按装量检查5ml灌装装量法检查装量，每半小时检查一次，连续考装量为 5.0-5.2ml查3批。加塞质量随机取 100 支，按目测法检查，每小时检无泄漏、内塞压实、不查 1次，连续考查 3 批。易脱落，合格率 99旋盖质量随机取 100 支，按目测法检查，每小时检无泄漏、松紧适宜，锁查 1次，连续考查 3 批。住锁扣，合格率 99平衡收率记录、计算，连续考察三批。药液： 95.0%100.0%塑瓶： 98.0%100.0%灌装岗位工艺验证记录见表 13。8.4.3取样方法在灌

28、装开始时和结束时各进行一次取样，之后按验证方法中规定时间间隔进行取样，可见异物及灌装量每半小时检查一次，加塞、旋盖一小时检查一次。检查结果统计、分析与评估将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。8.5 灯检岗位操作过程开启灯检机开关，关闭室内照明，开启灯检机传输带，按照可见异物检查法进行灯检，首先检查外观质量，然后检查可见异物，将不合格品挑出。.验证项目、验证方法及合格标准验证项目验证方法合格标准20 支应全部合格，如有QA 检查员随机抽取灯检后中间体，确认1 支不合格品，可另

29、取可见异物可见异物及外观质量，每次取样20 支，20 支检查，不得检出不连续考察三批。合格品。药液： 95.0%100.0%平衡收率记录、计算，连续考察三批。塑瓶： 98.0%100.0%灯检岗位验证记录见表14。取样方法在灯检开始时及结束时取样各1 次，中间分取三次样，总计取样5 次，每次取 20 支，所取样品按顺序编号。检查药液的可见异物是否符合工艺要求。连续检查3 批。检查结果统计、分析与评估将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。9 . 验证结果与评价验证结束后，验证小

30、组收集验证记录并对验证结果进行评价。验证工艺参数与已批准的工艺规程、岗位标准操作规程的一致性，以及已批准的工艺规程、岗位标准操作规程的实际适应性。起草验证报告，并报验证小组组长批准。10 . 再验证周期确认10.1 工艺发生变更 ( 包括工艺过程、生产路线、主要原辅料或溶剂、 重要工艺参数等 ) ，应进行再验证。10.2 生产所使用的主要设备作了调整、更换或大修后应进行再验证。10.3 生产场所发生了改变后应进行再验证。10.4 在产品趋势分析中发现严重的超常现象或可能对产品的安全、性状、纯度、含量等产生影响时应作再验证。10.5 生产批件下发后，对生产工艺应进行再验证。11. 各种验证记录的

31、空白表格.表1验证人员培训表培训题目受培训人数培训日期培训学时培训方式组织部门授课者培训主要内容（摘要）姓名成绩培训对象及成绩（××岗位人员）姓名成绩姓名成绩姓名成绩.确生产车间人事部验证小组认月日年月日年月日年.表 2生产前生产准备系统要素评价表品名评价项目在生产准备开始前检查生产所需用的文件是否文 件有效，有无其它无用的文件。在生产准备开始前，按操作间照相应区域清场清洁清场清洁SOP的规定检查操作间。批号检查情况检查人在生产准备开始前，按设备、仪器清洁规定检查与生产相关的所有设备、仪器。检查情况相对湿度 %洁净室压差 Pa环境温度检查人房 间缓冲间公配料间用称量间服灭菌间务系灌封间统缓冲走廊男更衣室女更衣室结论检查人检查日期年月日复核人复核日期年月日结论：.表 3悬浮粒子监测确认取样位置批号：时间：年月日C 级区悬浮粒子B 级（局部 A 级）检测人复核人结论：.表 4沉降菌监测确认批号：时间：年月日检测位置级别检测结果结论C 级B 级（局部 A 级）检测人复核人结论：.表 5主要操作间墙面、设备表面、操作人员微生物数验证报告测试点检测结果结果判定测试点检测结果结果判定检测人复核人.结论：表 6压缩空气微粒数验证检验项目内控标准吹气后的过滤膜应该没有油臭、异味和恶臭味；没有异物以及气味着色洁净度级别5m0