抗凝治疗和临床麻醉

1、抗凝治疗和临床麻醉.2病例介绍n76岁男性，因右上肺癌，拟行右上肺叶切除术n既往史有高血压、冠心病史和主动脉瓣病变，2005年行CABG手术和主动脉瓣替换术，术后心功能良好有COPD病史，FEV1 58% predicted, FEV1/FVC 65% predicted有吸烟史，2005年后戒烟目前服用药物：科素亚、阿司匹林、华法林、普拉固和欣康n术前心内科和呼吸内科会诊：无手术禁忌n我们能做什么？欣康：单硝酸异山梨酯 ，普拉固：普伐他汀钠 Anticoagulant & Antiplatelet Drugs.4围术期使用抗凝药物n临床上预防性使用抗凝药物CAD，MI，PTCA+ST

2、ENT, ACS颈动脉粥样硬化脑梗史人工瓣膜置换术后人工血管植入物长期房颤史骨科手术后高凝倾向，血栓史.5动脉和静脉血栓形成的危险因素.6面对使用抗凝药的病人所需考虑的问题n继续使用抗凝药手术中伤口出血增加椎管内阻滞，增加椎管内血肿的机会n停用抗凝药血栓形成的机会增加由动、静脉血栓引发的致命性并发症：心梗，脑梗，肺栓塞n如何权衡，如何选择？.7临床常用抗凝药的分类n抗血小板药物NSAIDSADP抑制药物nClopidogrel（波力维）， Ticlopidine（抵克力得）GP IIb/IIIa抑制剂n抗凝血药物肝素、低分子肝素华法林、双香豆素n纤维蛋白溶解药链激酶、尿激酶、t-PA.8抗血小

3、板药物作用机制血小板致聚剂：ADP, TXA2TXA2.9血小板释放nADP (adenosine diphosphate)引起血小板聚集最重要的物质血小板致聚作用与浓度相关ADP引起的血小板聚集还依赖于niCa+n纤维蛋白原n消耗能量.10血小板释放nThromboxane A2 （血栓烷A2）促进血管收缩激活新的血小板nProstacyclin I2促进血管扩张抑制血小板脱颗粒血小板膜磷脂花生四烯酸Thromboxane A2Prostacyclin I2磷脂酶A2COX1PGG2 PGH2cAMP iCa+ ADP cAMP iCa+ 血小板聚集.11血小板释放nFibrinogen促进

4、血小板聚集和止血栓形成.12血小板在止血和凝血过程中的作用血管损伤血管内皮下成分暴露血小板激活黏附、聚集、释放血小板止血栓（初步止血）血凝块形成（加固止血）凝血系统激活纤维蛋白形成血管收缩5-HT, TXA2.13NSAIDS血小板膜磷脂花生四烯酸Thromboxane A2Prostacyclin I2磷脂酶A2COX1PGG2 PGH2cAMP iCa+ ADP cAMP iCa+ 血小板聚集+-.14Aspirin 的药理作用n不可逆地抑制血小板膜上的环加氧酶抑制血小板中TXA2的合成与释放抑制由于TXA2诱发的血小板聚集n血浆半衰期20minn对血小板环加氧酶的抑制是不可逆的，在血小板

5、的生存期内（810d），其功能始终处于抑制状态，直至有新产生的血小板，才能够维持环加氧酶功能正常 .15服用 Aspirin 的有益作用nMI 减少 50%n不稳定心绞痛1周内的死亡率减少20 - 50% nMI后1 3年内再梗发生率减少30%n颈动脉疾患者 TIA/CVA发生率减少 20 - 25%Faraday, Nauder, The Pre-op Patient Taking Aspirin or Coumadin, Johns Hopkins Perioperative Management Course, Aspen, CO, 8/20/01.16Aspirin 会增加术中出血吗？

6、n阿司匹林不增加普通CABG，再次CABG及全髋置换术中的出血量及异体输血机会 Reich. Anesth Analg 79, 1994Tuman. Anesth Analg 83，1996Amrein. JAMA 245，1981 n有认为阿司匹林可以增加出血量，但不会影响围手术期并发症发生率和死亡率Merritt JC. J Thromb Thrombolysis. 2004;17:217.Burger W. J Intern Med. 2005;257:399414.17Aspirinn患者如果没有显著的出血倾向（皮下淤斑，齿龈出血），术前使用阿司匹林并非椎管内阻滞的禁忌n有报道：使用

7、Aspirin 80mg/day（防止子痫）的年轻产科患者可以安全耐受硬膜外等区域麻醉 Lancet 343: 616, 1994; NEJM 330: 794, 1994n注意点：熟练穿刺技术，术后注意周围神经监测 .18Aspirinn以下存在发生硬膜外血肿的高危因素的患者在服用阿司匹林期间避免采用椎管阻滞合用其它类型抗凝药椎管内新生物血管畸形n阿司匹林需停药7天以上才能恢复血小板功能n眼科、神经外科手术必须停药 7 10天.19其它 NSAID 类药物n对绝大部分服用NSAIDS 的患者来说，一般不考虑其对硬膜外穿刺及置管的影响或指定特别的置管和拔管时机；简言之，即硬膜外阻滞无禁忌.20

8、氯吡格雷（Clopidogrel，Plavix，波立维）n选择性抑制ADP，影响血小板的GP IIb/IIIa n不可逆的改变ADP受体，影响血小板寿命n抗血小板效能的检测：ADP诱导的血小板聚集抑制率n引发硬膜外血肿的几率尚不确切n处理此类患者应该谨慎n建议术前5 7天停药.21噻氯匹定（Ticlopidine，抵克力得）n噻氯匹定药理作用与氯吡格雷类似可降低纤维蛋白原浓度和血粘度n引发硬膜外血肿的几率尚不确切n处理此类患者应该谨慎n建议术前10 14天停药.22依替非巴肽（Eptifibatide ）n血小板膜糖蛋白 GP IIb/IIIa 抑制剂n短半衰期，仅在滴注时对凝血功能产生干扰

9、Am J Cardiol 80: 11B, 1997 nPTCA术中的出血量与安慰剂组没有差异n和氯吡格雷，噻氯匹定一样，Eptifibtide对椎管内血肿发生几率的影响并不确切，使用Eptifibtide期间，应慎用椎管阻滞.23依替非巴肽（Eptifibatide ）n依替非巴肽使用禁忌6个月内曾经有过大手术血压：SBP 200mmHg，DBP 110mmHg血小板减少性紫癜血清肌酐 4mg/dL，或血透依赖.24临床常用抗血小板药物DrugSite of actionRoutePlasma half-lifeMetabolismStop before procedureProlongat

10、ion of PT/APTTAspirinCOX-1, 2Oral20 minHepatic7 daysno/noDipyridamoleAdenosineOral40 minHepatic24 hoursno/noClopidogrelADPOral7 hoursHepatic5 7 daysno/noAbciximabGPb/aIV30 minRenal72 hoursno/noEptifibatideGPb/aIV2.5 hoursRenal24 hoursno/no抗血小板药物的主要适应证：CAD, PVD, PCI, ACS, AMI.25抗凝血药物.26传统凝血“瀑布学说”Warf

11、arin, PT, INRHeparin, APTTTTISInormalpatientPTPTINR .27第一阶段：起始相（外源性凝血系统）TF pathway inhibitorAT （150 g/mL）0.1 1 nMPlateletsFactor VIIIFactor VFactor XI.28扩增相和传播相（血小板和内源性凝血系统）Thrombin.29传统凝血“瀑布学说”Warfarin, PT, INRHeparin, APTTTTISInormalpatientPTPTINR .30肝素（ Unfractionated Heparin ）n药理（3000 57000 Da）和

12、抗凝血酶III核心蛋白的丝氨酸残基特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，活性中心与相关活化凝血因子作用，灭活血浆中的凝血因子IIa（凝血酶）、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨酸蛋白酶类，而产生抗凝作用 刺激血管内皮细胞大量释放TFPI和其它抗凝物质和血小板结合，抑血小板的聚集和释放.31普通肝素n4000例使用肝素的大手术患者仅出现小血肿，没有出现大出血等并发症 Lancet 2: 45, 1975 n小剂量皮下使用并非椎管阻滞的禁忌证 American Society of Regional Anesthesia Consensus Conference, publish

13、ed in Reg Anesth Pain Med 23(Suppl): 1998 .32普通肝素n皮下注射肝素后至少4 hr可穿刺置管n置管后至少60 min才能使用静脉肝素n停用肝素2 4 hr，且ACT或aPTT达到正常范围后拔除硬膜外导管n至少拔管后60 min才可恢复肝素应用n避免同时使用其它抗凝药物 .33普通肝素n长期使用（ 5天）标准肝素，可能诱发血小板减少症，（2.8%） NEJM 332: 1330, 1995n100天内再次使用肝素，在很短的时间内（10.5 hr）会发生血小板减少症 NEJM 344: 1286, 2001.34静脉用肝素n须静脉使用肝素的血管手术，在严

14、密监控下仍可选择椎管内麻醉避免联合使用其它抗凝药物置管1hr后才可使用肝素. 在下次使用肝素前1hr，或者在上一次使用肝素后2 4hr拔除导管. 术后使用低浓度局麻药，便于观察到因椎管内血肿造成的神经麻痹仔细操作，术后严密观察.35低分子肝素（4000 6000 Da）n低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产物，也是依赖抗凝血酶（AT）的凝血酶抑制剂，通过分子中特异的戊聚糖序列与抗凝血酶分子中赖氨酸残基结合，加速抗凝血酶灭活凝血因子而产生抗凝作用 .36低分子肝素n抗Xa增强，抗IIa作用弱，出血合并症减少，常规使用无需监测 （ACT监测无法反应LWMH的作用）n在体内不易被血浆蛋白等清除，作

15、用时间长 n使用方便，生物利用度高达90%（肝素30%） ，生物半衰期延长，半衰期2 6 hr.37低分子肝素n伊诺肝素（克塞）：40 mgn那曲肝素（速必宁）：4100 un达肝素（法安明）：5000 un平均分子量 4500，分子量分布略有不同.38低分子肝素n椎管内穿刺应在首次、再次应用LMWH后10 12hr或大剂量（30 mg bid.）使用LMWH后24 hrn术中LMWH的应用最好在麻醉穿刺置管操作后至少2 hrn穿刺过程发现硬膜外穿刺针有血染，手术后LMWH应推迟应用 .39华法林（ Warfarin ）n抑制VitK环氧化物还原酶，导致VitK缺乏，抑制 II，VII，IX，

16、X因子的活化和C蛋白，S蛋白的羧化（治疗剂量华法林使其减少30 50%）n华法林的抗凝效应主要通过PT和INR 判定nFFP （5 8 ml/kg）、rFVIIa和凝血酶原复合物可迅速拮抗华法林的作用，静注VitK1 2.5 25mg 可在6 hr后拮抗华法林.40华法林（ Warfarin ）nPT INR 降至时手术安全，通常须停药4天n术前一天必须复查凝血功能，如果，皮下注射VitK1 10mgn致畸，孕妇禁用，适当的替代疗法14 周妊娠试验阳性612 周1338 周华法林治疗替代治疗.41华法林（ Warfarin ）n起效： 8 12 hrs给药后 36 72 hr 作用达高峰n半衰

17、期：48 hoursn拮抗剂Vitamin K.42纤维蛋白溶解药n尿激酶使纤溶酶原中精氨酸560缬氨酸561键断裂，产生纤溶酶，降解纤维蛋白凝块、I、V、VIII因子半衰期20min，作用时间6hrn链激酶链激酶纤溶酶原复合物纤溶酶半衰期15min，作用时间24hr.43肝素、低分子肝素、溶栓药和口服抗凝药DrugSite of actionRouteHalf lifeexcretionAntidoteStop before procedureProlong PT/APTTHeprina/aIV/SC1.5 hoursHepaticProtamine6 hoursno/yesLMWHsaSC

18、4.5 hoursRenalProtamine12-24 hoursno/no链激酶PigIV23 minHepaticAntifibrino-lytics3 hoursyes/yest-PAPigIV 5 minHepaticAntifibrino-lytics1 houryes/yes口服抗凝药口服抗凝药Vit KOral2-4 daysHepaticVit krFPlasma2-4 daysyes/no.44n鉴于抗凝药物对椎管内麻醉发生血肿的及增加手术出血量的潜在危险，临床上并没有设计严格的对照试验来证实所有目前所用抗凝药物围术期使用的安全性，很多建议来自既往的病例报道和药物的药理特性

19、AgentRisk for spinal and epidural hematomaAntiplatelet drugsNo added riskConcurrent use of UH, LMWH can increase the risk of bleedingUHNo added risk: subcutaneous; mini-dose heparinAnticoagulation for vascular procedures; acceptable riskPrecautions: Avoid in patients with other coagulopathies Delay

20、heparin administration for 1 hour after needle placement Remove catheter 1 hour prior to next dose or 2-4 hours after last dose Monitor patients postoperatively for spinal hematomaFull anticoagulation for cardiac surgery patients: insufficient dataWith concurrent use of antiplatelet agents, dextran

21、can increase the risk for bleedingLMWHPreoperative LMWH: increased risk for bleedingPrecautions: Avoid neuraxial blockade 2 hours after last dose Single-shot spinal is the safest; should be performed 10-12 hours after last LMWH dosePostoperative LMWH: safe to use neuraxial blockade intraoperativelyP

22、recautions: Remove catheter postoperatively prior to initiating thromboprophylaxis; LMWH should be initiated 2 hours after removal of the catheter, or catheter removed 10-12 hours after last dose of LMWH Vigilant monitoring for neurologic changesThrombolytic drugsVery high riskSpinal and epidural anesthesia not performed except in very unusual circumstances.46使用抗凝药物病人实施椎管内阻滞.47临床须预防性抗凝的常见情况nDVTnMI，不稳定心绞痛n脑梗史n房颤n心脏机械瓣膜置换.48病例分析（1）n肺癌，外科手