药物制剂稳定性

1、第三章 药物制剂稳定性目的:一、控制药物制剂的质量以保障病人用药安全和疗效的可靠性。二、保证药物制剂质量的恒定。要求：掌握药物制剂稳定性的意义、影响药物制剂稳定性因素及解决方法。 熟悉药物制剂稳定性的实验方法内容：介绍引起药物制剂降解的化学和微生物的因素以及用化学动力学原理进行加速制剂稳定性的研究和稳定性测定方法的研究。第一节 概 述一、反应速度反应速度是指单位时间、单位体积中反应物下降的量，或产物生成量(即反应物成产物浓度的变化)。 假设反应物的初浓度为a(克分子升)，经历t时间后，反应了x(克分子升)，其反应速度可用反应物浓度或生成物浓度表示： 或根据质量作用定律，反应速度与反应物浓度之间

2、有下列关系， （1）其中，k是反应速度常数，C是t时间反应物的浓度，n是反应级数。从上式可以看出，以反应物表示反应速度时，反应速度随着反应物浓度的减少而减小。如果以降解产物表示反应速度，则有下式成立： （2）二、零级反应和假零级反应 零级反应的反应速度与参加反应物的浓度无关，而与其它一些因素有关，例如光化反应，其反应速度与光强度，表面状态及通过的电量等因素有关。其反应速度方程为：dc/dt=k 或 Dx/dt=k其积分式为：C-C0=-kt （3）或 x=kt （4）式(3)和(4)中C是反应物在t时间的浓度，C。为开始时(to)反应物的浓度；k是反应速度常数；x是t时间已反应了的药物量，或生

3、成了的降解产物量。零级反应的特征之一是以Ct作图，呈线性关系，零级反应的半衰期为： T1/2=C0/2K三、一级反应和假一级反应一级反应其反应速度仅与一个反应物浓度有关。(vKC)。这种类型的反应，反应速度与反应物浓度的一次方成正比。其数学表达式为：40 50 60 70 80dCa/dtkCaLgCaKt/2.303lgC0-(lnC2-C1)=k(t1-t2)或 一级反应的半衰期为：一般情况下，制剂规定降解l0的时间为有效期。降解l0的量可用t：，s，t。或t0.9表示，例如一级反应，其t10%为：在药物制剂的降解过程中，有些情况下，可能有二种(甚至二种以上)组份参加反应，如果其中一种参加

4、反应的组份的量，远远超过反应所需要的量，或者是在反应中维持较恒定的浓度，在这样情况下，反应速度可写成： V=KCaCb但是由于存在上述的情况，虽然反应过程中有二种组份参加，由于有一种组份在反应过程中其浓度无显著变化，因而所测出的反应速度表现上仅与一种组份有关。例如酸类受OH催化水解： 酯OH降解产物如果其中0H的浓度远远超过酯类药物的浓度，例如OH的含量为55.5mol/l，而酯的含量为0.2mol/l，当反应完全后，酯浓度趋于0，而OH-趋于55.3M。因此OH的浓度可以近似的看作为常数，故上式可以写成：V=KCaCb=KKCaV=KCaK=KK从形式上者，上式为一级反应，但实际上却有二种反

5、应物参加降解过程。对于这种类型的反应称为假一级反应，或称为表观一级反应，有时也称为拟一级反应。例如在某些制剂中，为了调节pH常应用缓冲液，在有缓冲液存在下的降解反应，往往是假一级反应。假一级反应的处理过程与一级反应完全相同。例如后马托品水溶液内含-1HCl，90下水解，得出试验数据如下 后马托品剩余含量(%)93.4 85.275.963.152.541.8时间(小时)1.38 3.06.08.61217对数浓度1.97 1.931.881.801.721.62斜率=(1.96-1.55)/(20-2)=2.27810-2=k/2.303K=5.2510-2小时-1T1/2=0.693/k=1

6、3.2小时四、二级反应二级反应中药物降解速度与反应物浓度的二次方成正比。2A-降解产物或 A+B-降解产物因此，其速度方程为：当初浓度ab时第二节 影响稳定性的因素除了浓度之外，对降解速度的影响因素尚有温度，pH，溶剂等。这些因素均对稳定性有显著的影响。现分别讨论如下： 一、温度(一)Vanft Hoff规则VanPt Hoff规则是一个经验规则。它指出：温度每升高10，反应速度增加2倍。其数学式为：=2-4（二） Arrhenius指数定律KAeEa/RTK=降解速率常数；A=频率因子；Ea=活化能；R=气体常数（1.987cal.1mol1T=绝对温度公式(23)表明，以1gk-T作图时可

7、得出直线，直线的斜率为Ea2.303R，截距为lgA。见图118.这一图形称为Arrhenius图。图上得出直线关系后，根据直线的斜率可以求出活化能。活化能的大小表示降解过程中，药物降解所需要的热能的大小。活化能越大，表示该药物受温度的影响而导致的降解越小。Aprhenius图的直线除可求出活化能以外，如将直线外推后，可以求出直线的截距，从而求得频率因子A，以及低温(如室温)和其他指定温度下的降解速度常数，进而应用上式求出在25时降解10所需时间t。得出：Lgk2/k1=Ea/2.303R(T2-T1)/T2T1制剂中药物的降解反应，其活化能一般为10一30千卡克分子(KcalmoI)。活化能

8、在这一范围之内，当升高温度时，反应速度适度增加，适用于借升高温度进行加速试验。因为温度T在Arrhenius方程的指数项上，所以温度的变化对于降解速度的影响十分显著。Arrhenius定律中的活化能亦在指数顶上，且为负值，因而活化能越大，降解速度越小，反之，则降解速度越大。1gk1/T的图形中可以看出，活化能越大，则直线斜率越大，直线斜率越大，说明在温度升高时，对降解速度的影响也较大。如果直线斜率小，即0值小，那么升高温度，K值增加就不明显。例如扩散过程或光解反应其活化能一般在23KcaImol，在活化能低于10千卡克分子以下时，温度变化对这些反应的影响很小，故用加热方法进行加速试验就没有实际

9、意义。某些多羟基化台物的热解反应，其活化能常高至50一70千卡克分子，细微的温度变化对这类药物的降解速度可引起急剧变化，因此这种反应也不适合用升温进行加速试验。在应用Arrhenius方程时，在反应的温度下，反应机理必须不变，即E0与温度无关。因此有很多情况下不能应用Arrhenius方程，例如(1)在高温时，制剂或容器中的水分蒸发或重新分配，这时，制剂中水分的量与温度有关；(2)超过某温度以上时，可能同时出现其他降解途径，(3)在降解过程中，参加反应的组分与温度有关，(4)某些制剂，如乳膏剂、软膏、乳剂等在升温后可能改变物理状态，因而影响到反应机理。二、PHpH对制剂稳定性的影响十分显著，特

10、别对液体型制剂，各国药典对这类制剂多另定有pH值为检查的法定项目之一。(一) 非解离型的药物非解离型药物的专属酸、碱催化降解途径有三，（）专属酸催化；（）未解离的水分子的直接催化；(3)专属碱催化。因而其降解速度可写成：K表观=K1H+K2+K3OH-1.当K1H+K2+K3OH-时则 K表观=K1H+或 lgK表观=lgK1-pH表现为专属酸类型。2.当K2K1H+K3OH-时则 K表观=K2或 lgK表观=lgK2降解反应速度与pH无关的类型。3. 当K3OH-K1H+ K2时则 K表观= K3OH-或 lgK表观=lgK3Kw+pH表现为专属碱催化类型。(二) 解离型药物当药物是一元酸或

11、一元碱，药物解离后以HA表示分子型药物，A表示离子型药物，同样可写出速度常数，k表观的方程如下：K表观=K1H+fHA+K2fHA+K3OH-fHA+K4H+K5fA+K6OH-fAfHA=fA=其中ka为H+对HA的催化系数，k2为H2O对HA的催化系数，k3为OH对HA的催化系数，k4为H+对A的催化系数，k5为H20对A的催化系数，k6为OH对A的催化系数，Ka为酸解离常数。pH对药物降解的影响比较复杂，其图形可有多种常见的有如下几种类型，三、溶 剂溶剂对制剂稳定性的影响十分复杂，它不象温度的影响能够得出普通规律。大多数情况由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子

12、改变，从而在不同溶剂中降解速度发生了变化。(一)介电解数介电常数的大小能影响离子与离子间的引力，从而影响降解速度。大多数降解反应属于离子反应，因而溶剂的介电常数对制剂的稳定性有显著的影响。(二)极性 溶剂极性对稳定性的影响以下例说明：SASB）极性溶剂与极性大的反应物，易于溶剂化，溶剂化后则放热，由于放热使反应物的能量减小，因而反应物要达到活化态，就需要较大的活化能，所以致使分解速度减慢。相反当生成物的极性大于反应物的极性时，则极性溶剂会加速反应。在这种情况下，如果加入有机溶剂，降低溶剂的极性，结果就有利于降低分解速度，所以对于这类降解反应就应选用有机溶剂代替部分水做溶媒。相反，如果活化络合物

13、或产物的极性小于反应物时，则极性溶剂就能降低反应速度。四、离子强度在离子反应中，可因为一些中性介质组份如NaCl存在的浓度不同而使降解速度改变，这种现象属于离子强度的影响。又称一级盐效应，或原盐效应。Brosted-Bjerrum方程描述了25时离子强度对药物降解速度影响的关系式：LgKlgK01.018ZAZB五、水 分这里讨论水分的影响主要针对固体制剂而言。对于一些化学稳定性差的药物，由于在固体表面吸附了一层液膜，这一层液膜的存在，使固体药物产生了降解反应。例如，青霉素盐类粉针剂，维生素C片，乙酰水杨酸片等药物相互作用乙酰水杨酸-非那西丁-可待因；乙酰水杨酸-乙酰氨基酚-可待因；乙酰水杨酸

14、-乙酰氨基酚-可待因-滑石粉；乙酰水杨酸-乙酰氨基酚-可待因-滑石粉-硬脂酸镁； 第三节 药物制剂的水解途径与稳定方法制剂中所含药物的化学降解途径有水解、氧化、异构化、脱羧、分子重排等一、 水解和延缓水解的方法(一)酯类药物药物类型化学结构实例酯类酯类RCOOR乙酰水杨酸生物碱类ROPO3Mx磷酸钠地塞米松ROSO3Mx硫酸雌酮RONO2硝酸甘油毛果芸香碱安替舒通酰胺类酰胺RCONR2氯霉素内酰胺青霉素先锋霉素丙二酰胺巴比妥类亚胺乙琥胺1普鲁卡因 普鲁卡因水解速度较慢。在碱性条件下水解后生成对氦基苯甲酸和二乙胺基乙醇，即失去药效。在偏酸性条件下较稳定。在pH 3.43.6时最稳定。pH二乙胺基

15、乙醇，即失去药效。在偏酸性条件下较稳定。在pH 3.43.6时最稳定。pH4.34.35的普鲁卡因注射液，经七年留样观察后，测定含量(在自然条件下贮存只下降2.2。按照加速试验法，在20pH 4.5，七年含量下降为2.9。当pH过高时不仅使水解速度加快，且促使对氢基苯甲酸进一步氧化，变为黄色。表11-7 盐酸普鲁卡因水溶液的pH与t0.9的关系（20）pHt0.9（天）pHt0.95.028006.5905.59007.0286.0280乙酰水杨酸属于芳香酯类，很易受专属酸、破催化水解。极少量水份或碱性物质即可促使水解反应进行。其水溶液在不同pH下的缓冲液中降解为假一级反应。其降解过程如表 不

16、同pH下乙酰水杨酸的降解速度常数pHK（天-1）pHK（天-1）0.530.5786.00.1201.330.08356.980.101.800.0458.000.132.480.02679.480.3212.990.034310.51.974.040.08811.2913.75.030.13012.77530表 片剂润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响润滑剂pH初速度无2.60.123硬脂酸2.620.133氢化植物油2.680.123滑石粉2.710.133硬脂酸钼3.160.281硬脂酸钙3.750.986硬脂酸镁4.140.314表11-10 附加剂对乙酰水杨酸片稳定性的影响，40附加剂反应速

17、度附加剂反应速度无0.795%硬脂酸镁5.9310%氢氧化铝2.0310%三矽酸镁38.45%硬脂酸钙4.73附注：片剂含水量1%毛果云香碱 毛果云香碱具有内酯结构，其水溶液的水解，亦受H+，0H-催化，其中包括有开环和平衡过程。毛果云香碱的水解过程如下：(二)酰胺类药物酰胺类药物的水解情况与酯类相似。但一般来说，酞胺的稳定性较酯类为好。1.青霉素类药物 这类药物分子结构中的卜内酰胺环是四节环，分子内部存在张力，在H和OH影响下，易于开环而失效。以青霉素为例，其降解过程如下：表11-11 青霉素G和其他青霉素类耐酸性品名RpH2，半衰期，分钟，35简注青霉素G8.6青霉素V210用钾盐或钙盐或

18、青霉素V酸耐胃酸，可口服，吸收较完全苯氧乙基青霉素162耐胃酸，口服有效，常用钾盐苯唑青霉素72稍耐胃酸，口服有效耐青霉素酶氨苄青霉素1300已被胃酸破坏，不可口服，不耐青霉素酶甲氧苯青霉素5.3已被胃酸破坏，不可口服，耐青霉素酶其水混悬液在室温下可稳定两年2巴比妥类 巴比妥类是六节环的酰胺类药物，相比之下不易水解。由于溶解度小，故常用其钠盐制备注射浓，但由于分子结构中的亚酰胺基的酸性比磺酸还弱，故其钠盐的水溶液可与空气中的C02作用生成巴比妥酸的沉淀在制成粉针时，亦要用无CO的注射用水溶解。其钠盐的水溶液(淄封于安氟中，无C02)，在室温贮藏较久或加温时间较长，使会分解。pH较高时，分解速度

19、显著增加，其降解过程如下： 苯巴比妥钠(10)水溶液在室温下贮存(安朗中)有效期为47天，用80%丙二醇为溶剂制成水溶液有效期可达三年；60有效期为一年3.氯霉素表11-12 含硼酸盐与不含硼酸盐的氯霉素溶液降解速度温度一级反应速度常数（分钟-1）氯霉素滴眼液 pH7（BPC 1973）1001157.7410-43.0310-3氯霉素水溶液 无附加剂1001157.7410-410-3氰氯噻嗪二、延缓水解的方法1.调节pH2适当控制水含量3控制温度 4降低药物的溶解度制成固体制剂三、氧化和延缓氧化的方法（一）各种氧化药物举例1.酚类药物2.维生素3.维生素A1-表11-16 维生素A的浓度对

20、稳定性的影响*（96）维生素A醋酸酯初浓度（I.U./g）T1/2（小时）维生素A醋酸酯初浓度（I.U./g）T1/2（小时）2,00015.550,0000.65,0007.85100,0000.510,0004.25250,0002.525,0001.75*溶剂为Squalene （角鲨烯）表11-18 抗氧剂对维生素A棕榈酸酯生物剩余含量%（含吐温-80）抗氧剂30天后维生素A棕榈酸酯生物剩余含量%无16.00.1%抗坏血酸16.70.5%抗坏血酸50.01.0%抗坏血酸57.01.0%抗坏血酸+依地酸盐66.70.05%去甲二氢愈疮木酸+0.01%抗坏血酸棕榈酸酯77.90.2%Ten

21、nox(20%BHA,4%枸橼酸，70%丙二醇，6%没食子酸丙酯79.20.04%叔丁对甲氧酚67.60.04%没食子酸乙酯+0.02%枸橼酸23.94.芳胺类药物SA经氧化后生成有色溶液，反应十分复杂，尚未完全清楚。上面所表示的是一个简单的过程(二)影响氧化的因素和防止方法氧的含量新鲜蒸馏出的蒸馏水，冷却至20，含氧且为4.6m1L，如果将蒸馏水煮沸，随后通入惰性气体C02或N2，直至室温，以此水作为溶媒配制药液，是驱氧的有效措施。表11-19 氧在水中的溶解度温度1005025201040溶解度ml/L03.855.756.357.879.1410.19表11-20 用于以水为溶媒的抗氧剂

22、*亚硫酸钠 异抗坏血酸硫代硫酸钠 硫代乙酸亚硫酸氢钠 硫代甘油甲醛次硫酸钠 盐酸半胱氨酸焦亚硫酸钠 硫代山梨醇丙酮偏亚硫酸钠 蛋氨酸偏亚硫酸氢钠 硫脲抗坏血酸用量一般为溶液量的0.10.2，其中蛋氨酸和半胱氨酸可用0.5表11-20用于以油为溶媒的抗氧剂二叔丁对甲酚（BHT）二叔丁对甲酯抗坏血酸棕榈酸酯叔丁对甲氧酚（BHA）氢醌苯基-苯基胺没食子丙酸卵磷脂去甲二氢愈创木酸维生素E2PH上式表明，当氢离子浓度增加时，还原态不易变成氧化态，故使药物稳定。因此对于易氧化降解的药物p最好调节pH在酸性范围内。图 肾上腺素溶液的pH与氧化-还原电势的关系3.重金属 由于金属和全属离子能促进氧化反应的进行

23、，因此在制剂中所用的原、辅材料均应控制金属和金属离子的含量，必要时加入鳌合剂，例如枸橼酸，酒石酸，二羟乙基甘氨酸，四醋酸乙二胺及其盐等。4.光5温度第四节 固体制剂化学降解动力学一、液膜层理论一般有机化台物的晶体比较稳定，但当温度低于熔点时，目液膜，由于这一液膜层的存在，可加速药物降解的反应速度，系降解速度与熔点之间的关系式为：其中k-溶解速度常数；H摩尔熔融热；R气体常数；Tm纯固体熔点；Td低于熔点的任意温度图 六种维生素A衍生物的降解速度（50）二、圆柱体和球体模型理论（一） 圆柱体模型理论（二） 球体模型理论第五节稳定性试验方法 一、留样观察法留样观察法是把样品贮存在自然条件下，如室温

24、下，室温下进光或室温下日照等，并间隔一定时间取样，观察外观，如色泽，澄明度等以及测定含量，pH值等的变化，然后根据测得结果，定出样品的使用期或有效期。这种方法简单、易行，能反映出贮存条件下的其实情况，但是其最大不足是费时，同时对出现的问题不易找出原因和规律性。二、加速试验法对于热敏感的药协可以根据温度对反应速度影响的规律进行加速试验， (一)恒温法将样品置于不同温度的恒温器(如恒温水浴、烘箱等)中，间隔一定时间取样，测定含量，根据含量测定结果，确定反应级数，然后求出不同温度下的反应进度常数，将反应速度常数的对数对反应温度的例数，作ArThenlus图， 从Arrhenius图中得出直线后，将宣

25、线外推到室温，求出室温下的反应速度常数，计算出有效期。或用t。d一可得出图ll45的结果。图中二条虚线是回归直线(实线)高和低限的范围。图1145表明，离开试验点越远，则外推的误差将越大。这就强调说明了，当外推的温度范围过大时所造成的不准确性的趋势。(三) 升温法(变温法)Rosers氏提出温度的倒数与时间的对数的关系式如下：1/T0-1/Tt=2.303blg(1+t)Lgf=lgK0-lg(1+Eb/R)+(1+Eb/R)lg(1+t)+lg1-(K0/Kt)2+R/Eb其中函数f，当降解为零级时，函数f(C。C) 当降解为一级时，函数f2303lg(C。Ct) 当降解为二级时，函数f(1

26、Cl)(1Co)G。和Ct初浓度和t时间的浓度k。开始时的反应速度常数k，时间t时的反应速度常数B活化能R气体常数 上式表明以1gf对1g(1+t)作图为一直线，直线斜率为(1+EbR)，从斜率求出E，截距为lgk。一1g(1+EbR)，求出直线斜率与截距后，就可以求出k。值，并进一步运用Arrhenius公式，将k。值和Eb值代入，算出室温下或其它温度下的反应速度常数kt。(四)简便法(活化能估算法)室温(T1=25十273.2)时，要求t0.924个月。当采用加速温度T2=45C +273.2时，若活化能用10千卡克分子代入则得29个月。其他温度下依法计算，这样就能估算出室温2年内药物降解

27、10加速温度所需最小与最大的时间，结果见下表：表5-7 室温两年标示量90%加速所需最大与最小时间加速温度最大时间最小时间3752周（12月）28周（6.4月）4536周（8.3月）12.5周（2.9月）605周（1.1月）3周856周2.5天从表中数据可以看出，如果药物制剂在45加速实验2.9或3个月，含量在标示量90以上，则此制剂在室温有效期很可能为2年。若在同样温度加速8.3个月，含量还在标示量90以上，那么此制剂在室温有效期一定可达2年。若本知某药物的活化能，用这方法是比较简便的。另外还有一些预测稳定性的简便方法，如Q10估算法，也可用于药物剖剂的稳定性估计。(四)关于加速实验几个问题

28、的讨论1以Arrnienius指数规律为基础的加速实验法，只有热分解反应而且活化能在l0-30kcalmol时才适用。对于光化反应活化能只有2-3kcalmol，温度对反应速度影响不大，用热加速实验显然是不妥当的。某些多羟基药物，活化能高至50-70kcalmol，温度升高反应速度急剧增加，用热加速实验预测室温的稳定性也没有实际意义。2经典恒温法、线性变温法等应用于均相系统(如溶液)一般能得出比较满意的结果，而对非均相系统(如混悬液、乳状液等)通常不适用3稳定性加速实验，必须考虑到加速过程中反应级数或反应机制是否改变，如果有变化，则不能用经典恒温法、线性变温法进行预测。Afrhenius指数定

29、律是假设活化能不随温度而变化提出的，只考虑温度对反应速度的影响，因此其他条件(如溶液的pH)应保持恒定，才能得出准确的结果，并且加速实验预测只能用于所研究的处方不能随意推广到同一药物的其他处方。4固体剂型稳定性预测存在一些特殊的问题，需要采取一些特殊的措施，详见下节。5.加速实验测定的有效期为暂时有效期，应与留样观察的结果对照，品实际的有效期，并且实验样品的容器、封口与包装，应与出厂产品相同，检测项目选择最不稳定而又能定量测定的药物性质，如含量、色泽等，才能确定产检测项目。三、固体制剂稳定性实验的特殊要求及特殊方法（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求 (）由于水份对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水份，加速实验过程中也要测定。（2）样品必须采用密封容器。但为了考察包装材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。（3）测定含量和水份的样品，都要分别单次包装。（4）固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分