III期NSCLC治疗

1、0复旦大学肿瘤医院放疗科复旦大学肿瘤医院放疗科樊樊 旼旼2006200611113030无法切除的无法切除的IIIIII期期NSCLCNSCLC的的综合治疗策略综合治疗策略- - 循证优化循证优化1非小细胞肺癌的生存率非小细胞肺癌的生存率:2005:2005年年 病期及治疗病期及治疗 1 1年年 3 3年年 5 5年年I-II(I-II(手术手术) ) 48 4880%80%I-II(I-II(单纯放疗单纯放疗) ) 17 1755% 055% 043%43%IIIaIIIa( (手术手术其它治疗其它治疗) 60) 6080% 3080% 3050% 1550% 1530%30%IIIaIII

2、a( (非手术综合治疗非手术综合治疗) 40) 4060% 1060% 1030% 1030% 1015%15%IIIbIIIb( (非手术综合治疗非手术综合治疗) 30) 3045% 10% 545% 10% 58% 8% IV (IV (非手术综合治疗非手术综合治疗) 20) 2040% 5% 2%40% 5% 单纯放疗单纯放疗同期放化疗很可能同期放化疗很可能 序贯化放疗，但是要仔细选序贯化放疗，但是要仔细选择患者和化放疗方案择患者和化放疗方案序贯化疗同期化放疗可能不提高疗效序贯化疗同期化放疗可能不提高疗效同期化放疗巩固化疗的疗效待观察同期化放疗巩固化疗的疗效待观察长春碱类药物顺铂同期常规

3、放疗长春碱类药物顺铂同期常规放疗是迄今最成是迄今最成功的综合治疗模式（疗效，安全性）功的综合治疗模式（疗效，安全性）小结小结919901990年代之前的年代之前的标准治疗放疗标准治疗放疗1002040608010001234540 Gy Split40 Gy50 Gy60 Gy 局部晚期肺癌单纯放疗的疗效局部晚期肺癌单纯放疗的疗效RTOG 7301RTOG 7301，N N299299Perez CA, et al. Cancer. 59:18741881, 1987野内复发率野内复发率: : 40 40 GyGy 48% 48% 50 50 GyGy 38% 38% 60 60 GyGy 2

4、7% 27%3 3年生存率：年生存率： 40 40 GyGy 6% 6% 50 50 GyGy 10% 10% 60 60 GyGy 15% 15%5 5年生存率：年生存率： 6%6%远转率：远转率：70-80%70-80% 11RTOG 7301RTOG 7301的重要性的重要性给出了给出了根治性放疗照射剂量的底线：根治性放疗照射剂量的底线：60 Gy/3060 Gy/30次次 但是，其但是，其27%27%的野内复发率是的野内复发率是X X片观察结果，气片观察结果，气管镜随访的野内复发率最高达管镜随访的野内复发率最高达90%90%60%60%的首发失败为远转，以及的首发失败为远转，以及70-

5、8070-80的远转率和的远转率和彰显了彰显了结合有效化疗的重要性结合有效化疗的重要性 Perez CA, et al. Cancer. 59:18741881, 198712Johnson DH, et al. Ann Inter Med 113:33-38,1990放疗的必要性被挑战放疗的必要性被挑战13Kubota K, et al. JCO 12:1547，1994 放疗的必要性被证明放疗的必要性被证明14放疗的趋势：放疗的趋势：范围，范围，剂量剂量既往：照射可见肿瘤和既往：照射可见肿瘤和区域淋巴结区域淋巴结现在：照射可见肿瘤和现在：照射可见肿瘤和PET + PET + 或或1cm 1

6、cm 淋巴结淋巴结15加用化疗的必要性加用化疗的必要性16放疗化疗放疗化疗 vs. vs. 单纯放疗单纯放疗NSCLCCOG. BMJ 311:899-909, 1995n 共计共计2222项研究，项研究，30333033名患者名患者n 11 11项研究含顺铂项研究含顺铂(n=1780)(n=1780)，其中七，其中七项联用长春碱类药项联用长春碱类药物或物或VP-16VP-16，两项，两项为为CAPCAPn 只有含顺铂的化只有含顺铂的化疗放疗优于单纯疗放疗优于单纯放疗放疗 (p=.0005)(p=.0005)RTRT含顺铂化疗含顺铂化疗 vs. RTvs. RTn 综合治疗患者的死亡综合治疗患

7、者的死亡风险下降风险下降13%13%n 2 2年生存率提高年生存率提高4%4%，5 5年生存提高年生存提高2%2%n 没有数据显示含顺铂没有数据显示含顺铂的方案之间存在优劣的方案之间存在优劣N N17801780NSCLCCOG. BMJ 311:899-909, 199518综合治疗的里程碑式研究综合治疗的里程碑式研究 1991 1991年，年，Le ChevalierLe Chevalier报道了报道了序贯序贯化放疗化放疗的大样本随机研究结果的大样本随机研究结果 19921992年，年，Schaake-KoningSchaake-Koning报道同期（增敏报道同期（增敏剂量）剂量）顺铂放疗

8、的大样本随机研究结果顺铂放疗的大样本随机研究结果 19991999年，年，FuruseFuruse报道报道同期联合化疗同期联合化疗（MVPMVP方方案）放疗的大样本随机研究结果案）放疗的大样本随机研究结果1.Le Chevalier T, et al. J Natl Cancer Inst. 83:417-423, 19912.Schaake-Koning C, et al. NEJM. 326:524-530, 19923.Furuse K, et al. J Clin Oncol. 17:2692-2699, 199919随机研究的汇总结果（随机研究的汇总结果（1 1）序贯化疗放疗序贯化疗

9、放疗 vs.vs.放疗放疗 3 3项大样本随机研究至少项大样本随机研究至少1 1个荟萃分析的个荟萃分析的亚组分析：序贯化放疗亚组分析：序贯化放疗 放疗放疗1.Le Chevalier T, et al. J Natl Cancer Inst. 83:417-423, 19912.Dillman RO, et al. J Natl Cancer Inst. 88:1210-1215, 19963.Sause W, et al. Chest. 117:358-364, 20004.Pritchard RS, et al. Ann Intern Med. 125:723-729,199620 序贯化

10、放疗序贯化放疗 放疗放疗 21随机研究的汇总结果（随机研究的汇总结果（2 2）同期增敏剂量化疗放疗同期增敏剂量化疗放疗 vs.vs.放疗放疗 7 7项随机研究：顺铂（项随机研究：顺铂（4 4），卡铂（），卡铂（3 3） 顺铂增敏剂量顺铂增敏剂量(6mg/m(6mg/m2 2/ /天、天、 20mg/m20mg/m2 2/ /天天 W2/W6)W2/W6) 放疗放疗 放疗放疗 （2 2） 卡铂增敏剂量放疗卡铂增敏剂量放疗 放疗放疗 （3 3） 2 2个荟萃分析的亚组分析个荟萃分析的亚组分析: :含铂增敏剂量化疗含铂增敏剂量化疗 放疗放疗 1.Schaake-Koning C, et al. NE

11、JM. 326:524-530, 19922.Cakir S, et al. Lung Cancer.43:309-3163.Rakovitch E, et al. IJROBP. 58:196-203,2004 4.Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 200622随机研究的汇总结果（随机研究的汇总结果（3 3）同期联合化疗放疗同期联合化疗放疗 vs.vs.放疗放疗 1 1个针对含铂方案的荟萃分析：个针对含铂方案的荟萃分析：2 2年生存率年生存率提高提高4%4%，5 5年生存提高年生存提高2%2% 另另2 2个荟萃分析的亚组分析个荟萃分析的亚

12、组分析: :中位生存约提中位生存约提高高1.6-1.7 1.6-1.7 个月个月1.Auperin A, et al. Lung Cancer. 41(Suppl 2):S69-70, 2003 (abstract)2.Pritchard RS, et al. Ann Intern Med. 125:723-729,19963.Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 200623放疗（放疗（60Gy/3060Gy/30次）曾是标准治疗，但效果较差次）曾是标准治疗，但效果较差放疗化疗（序贯或同期）放疗化疗（序贯或同期） 单纯放疗单纯放疗小结小结24

13、随机研究的汇总结果（随机研究的汇总结果（4 4）同期联合化疗放疗同期联合化疗放疗 vs.vs.序贯化放疗序贯化放疗 3 3项随机研究：项随机研究：MVP(1)MVP(1)、VLB+CIS(1)VLB+CIS(1)、NP(1NP(1) ) 3 3项研究均显示同期（项研究均显示同期（MS 16-17MS 16-17个月）个月） 序贯（序贯（MS MS 13131414个月），差异均有统计学意义个月），差异均有统计学意义 1 1个荟萃分析提示同期个荟萃分析提示同期 序贯序贯 3 3项研究均有设计问题项研究均有设计问题1.Furuse K, et al. J Clin Oncol. 17:2692-2

14、699, 19992.Currun WJ, et al. Proc ASCO.22:621, 20033.Zatloukal P, et al. Lung Cancer. 46:87-98, 20044.Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 200625 26容易忽略被的同期放化疗要素容易忽略被的同期放化疗要素 病例选择病例选择 所有入组患者均为所有入组患者均为PS 0-2PS 0-2 RTOG 9410 RTOG 9410 另外还要求体重减少另外还要求体重减少 5 5 化放疗方案的调整，以减少治疗相关损伤化放疗方案的调整，以减少治疗相关损伤

15、FuruseFuruse：分段放疗：分段放疗,56 ,56 GyGy RTOG RTOG：VLB+DDPVLB+DDP ZatloukalZatloukal：第二、三周期降低诺维本剂量：第二、三周期降低诺维本剂量27容易忽略被的同期放化疗要素容易忽略被的同期放化疗要素 至今至今, , 同期同期化放疗方案治疗后相关肺损伤没有增化放疗方案治疗后相关肺损伤没有增加，为什么？加，为什么？ 常规放疗常规放疗 较低的照射量较低的照射量 合理的药物选择合理的药物选择28正正常常组组织织的的放放射射损损伤伤放疗的强度放疗的强度（特别是剂量积累的速率）（特别是剂量积累的速率）基质的受损程度基质的受损程度局域炎性

16、过程的强弱局域炎性过程的强弱相关相关 组织中细胞的修复和增殖组织中细胞的修复和增殖29 发生率为发生率为5 520%20% 有报道患者一般情况有报道患者一般情况(KPS(KPS1 1、PSPS2 2) )，吸烟史，吸烟史1 1， 既往慢性肺部疾病史既往慢性肺部疾病史1 1、3 3、4 4，基础肺功能，基础肺功能 ( (FEV1)FEV1)不佳不佳1 1、2 2 和性别和性别2 2与相关损伤发生相关与相关损伤发生相关301.1. 代表放疗方案强度的物理参数，常被用来预测急性代表放疗方案强度的物理参数，常被用来预测急性肺损伤的发生肺损伤的发生2. 2. 物理预测因子包括：正常组织副反应概率物理预测

17、因子包括：正常组织副反应概率(NTCP)(NTCP)、容积剂量、容积剂量“VdoseVdose”和肺平均剂量和肺平均剂量(MLD)(MLD)3. 3. 迄今，至少有迄今，至少有6 6项研究提示项研究提示容积剂量容积剂量、4 4项研究显项研究显示平均肺剂量与有症状的急性肺损伤的发生相关示平均肺剂量与有症状的急性肺损伤的发生相关急性肺损伤急性肺损伤相关因素相关因素(2):(2):放疗强度放疗强度樊旼樊旼 等，等， 中华放射肿瘤学杂志中华放射肿瘤学杂志 1414（3 3）:223-227:223-227， 2005 2005 31肺平均照射量肺平均照射量( (Mean Lung Dose, MLD)

18、Mean Lung Dose, MLD)321. Seppenwoolde Y. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:748-758, 20042. Yorke ED. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:672-682, 2005 3. Hope AJ. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:112-124, 2006333435弥漫性肺泡病变弥漫性肺泡病变 ( (DAD)DAD)Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000

19、CTXBLM36Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000非特异性间质性肺炎非特异性间质性肺炎 ( (NSIP)NSIP)ADM+VCR37Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎 ( (BOOP)BOOP)CTX38Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000肺出血肺出血Ara-C39其它药物的肺损伤其它药物的肺损伤Rossi SE. et al Radiographics 2

20、0:1245-1259, 2000Carbo+taxolTopotecan(BOOP)40肺癌化疗常用药物的肺损伤肺癌化疗常用药物的肺损伤 泰素泰素 泰索帝泰索帝 健择健择 吉非替尼吉非替尼 厄罗替尼厄罗替尼 贝伐单抗贝伐单抗 非特异性非特异性 间质性肺炎间质性肺炎 超敏性肺炎超敏性肺炎 肺间质纤维化肺间质纤维化 肺泡出血肺泡出血 静脉阻塞性疾病静脉阻塞性疾病 弥漫性肺泡病变弥漫性肺泡病变 ARDSARDS 胸腔积液胸腔积液 支气管痉挛支气管痉挛 咯血咯血 Dimopoulou I. et al Ann Oncol 17:372-399, 200641放疗（放疗（60Gy/3060Gy/30次

21、）曾是标准治疗，但效果较差次）曾是标准治疗，但效果较差放疗化疗（序贯或同期）放疗化疗（序贯或同期） 单纯放疗单纯放疗同期放化疗很可能同期放化疗很可能 序贯化放疗，但是要仔细选序贯化放疗，但是要仔细选择患者和化放疗方案择患者和化放疗方案小结小结42随机研究的汇总结果（随机研究的汇总结果（5 5）同期联合化疗放疗同期联合化疗放疗 vs.vs.非序贯化放疗非序贯化放疗 1 1项项IIIIII期随机研究显示：期随机研究显示： 同期放化疗同期放化疗诱导化疗同期放化疗诱导化疗同期放化疗 1 1项项IIII期随机研究显示：期随机研究显示： 同期放化疗巩固化疗似乎同期放化疗巩固化疗似乎 同期放化疗同期放化疗1

22、.Vokes EE, et al. Proc ASCO, abstract #7005, 20042.Belani CP, et al. J Clin Onc 23:58835891, 200543 Locally Advanced Unresectable NSCLC- Hall of fame for Chemo-RT44 11.4 18 11.4 18 13.7 2413.7 24 45随机研究的汇总结果（随机研究的汇总结果（5 5）同期联合化疗放疗同期联合化疗放疗 vs.vs.非序贯化放疗非序贯化放疗 1 1项项IIIIII期随机研究显示：期随机研究显示： 同期放化疗同期放化疗诱导化疗同期放化疗诱导化疗同期放化疗 1 1项项IIII期随机研究显示：期随机研究显示： 同期放化疗巩固化疗似乎同期放化疗巩固化疗似乎 同期放化疗同期放化疗 虽然虽然2 2项项SWOG IISWOG II期非随机也显示研究显示同期放期非随机也显示研究显示同期放化疗巩固化疗似乎较好，但要注意病例高度选择化疗巩固化疗似乎较好，但要注意病例高度选择的问题，以及治疗相关死亡的问题，以及治疗相关死亡5% 5% SWOG 9712SWOG 9712没有