内科学第四节-血红蛋白病-血液内科教案

1、第四节 血红蛋白病2015-08-10 69689 0 血红蛋白病(hemoglobinopathy)是一组遗传性溶血性贫血。分为珠蛋白肽链合成数量异常（地中海贫血）和异常血红蛋白病两大类。血红蛋白由血红素和珠蛋白组成。珠蛋白有两种肽链，包括链和非链（、及链）。每一条肽链和一个血红素连接，构成一个血红蛋白单体。人类血红蛋白由2对（4条）血红蛋白单体聚合而成。正常人出生后有三种血红蛋白：血红蛋白A（HbA，22，占95%以上）；血红蛋白A2（HbA2，22，占2%3%）；胎儿血红蛋白（HbF，22，约占1%）。一、珠蛋白肽链合成数量异常（地中海贫血）地中海贫血( thalassemia)亦译为海

2、洋性贫血，是因某个或多个珠蛋白基因异常引起一种或一种以上珠蛋白链合成减少或缺乏，导致珠蛋白链比例失衡所引起的HA，以溶血、无效红细胞生成及不同程度的小细胞低色素性贫血为特征。主要有和地中海贫血两类，分别累及和珠蛋白基因。还有少见类型是由其他珠蛋白基因异常所致。本病呈世界性分布，多见于东南亚、地中海区域，我国西南、华南一带为高发地区。（一）地中海贫血珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白链合成受抑制，称为地中海贫血。正常人自父母双方各继承2个珠蛋白基因（/）。患者临床表现的严重程度取决于遗传有缺陷基因的数目。链合成减少使含有此链的三种血红蛋白( HbA，HbA2，HbF)合成减少。在胎儿及新生儿导致链过

3、剩，聚合形成Hb Bart(4)；在成人导致链过剩，形成血红蛋白H( HbH，4)。此类血红蛋白氧亲和力高，不能为组织充分供氧，造成组织缺氧。HbH不稳定，易发生沉淀，形成包涵体（靶形红细胞），造成红细胞僵硬和膜损伤，导致红细胞在脾内被破坏，引起溶血。根据基因缺失的数目和临床表现分为以下几类：1.静止型（1个基因异常）、标准型（2个基因异常）地中海贫血 静止型为携带者，/链合成比为0.9，接近正常1.0，无临床症状。标准型患者，/链合成比约0.6，无明显临床表现，红细胞呈小细胞低色素性。经煌焦油蓝温育后，少数红细胞内有HbH包涵体。血红蛋白电泳无异常发现。2.HbH病（3个基因异常）

4、 /链合成比0.30.6，贫血轻到中度，伴肝脾大和黄疸，少数贫血可达重度。感染或服用氧化剂药物后，贫血加重。红细胞低色素性明显，靶形细胞可见，红细胞渗透脆性降低。可见大量HbH包涵体，血红蛋白电泳分析HbH占5%40%。3.Hb Bart胎儿水肿综合征（4个基因异常） 是海洋性贫血中最严重的类型。链绝对缺乏，链自相聚合成Hb  Bart(4)，其氧亲和力高，致使组织严重缺氧。临床上表现为Hb Bart胎儿水肿综合征，胎儿苍白，全身水肿伴腹水，肝、脾显著肿大，多在妊娠3040周宫内死亡或产后数小时死亡。血红蛋白电泳见Hb Bart占80%100%。（二）地中海贫血珠

5、蛋白基因缺陷导致珠蛋白链合成受抑，称为地中海贫血。正常人自父母双方各继承一个珠蛋白基因，若继承了异常的基因，则链合成减少或缺乏，链相对增多，未结合的链自聚成不稳定的聚合体，在幼红细胞及成熟红细胞内沉淀，形成包涵体，导致无效造血（骨髓内破坏）及溶血。和链代偿合成，致HbA2(22)和HbF(22)增多。HbF的氧亲和力高，加重组织缺氧。1.轻型 临床可无症状或轻度贫血，偶有轻度脾大。血红蛋白电泳HbA2大于3.5%(4%8%)，HbF正常或轻度增加（小于5%）。2.中间型 贫血中度，脾大。少数有轻度骨骼改变，性发育延迟。可见靶形细胞，红细胞呈小细胞低色素性。HbF可达10 %

6、。3.重型（Cooley贫血） 父母均有地中海贫血。患儿出生后半年逐渐苍白，贫血进行性加重，有黄疸及肝、脾大。生长发育迟缓，骨质疏松，甚至发生病理性骨折；额部隆起，鼻梁凹陷，眼距增宽，呈特殊面容。血红蛋白低于60g/L，呈小细胞低色素性贫血。靶形细胞在10%35 %。骨髓红系造血显著增生，细胞外铁及内铁增多。血红蛋白电泳HbF高达30%90%，HbA多低于40%甚至0%。红细胞渗透脆性明显减低。X线检查见颅骨板障增厚，皮质变薄，骨小梁条纹清晰，似短发直立状。地中海贫血是遗传性疾病，根据家族史、临床表现和实验室检查结果，临床诊断不难。采用限制性内切酶酶谱法、聚合酶链反应( PCR)及寡

7、核苷酸探针杂交法等进行基因分析，可进一步作出基因诊断。二、异常血红蛋白病异常血红蛋白病是一组遗传性珠蛋白链结构异常的血红蛋白病，珠蛋白肽链出现单个或双氨基酸替代、缺失、插入、链延伸、链融合等肽链结构改变导致血红蛋白功能和理化性质的变化或异常，表现为珠蛋白链多聚体形成（镰状细胞贫血）、氧亲和力变化、形成不稳定血红蛋白或高铁血红蛋白等，以溶血、发绀、血管阻塞为主要临床表现，绝大多数为常染色体显性遗传病。（一）镰状细胞贫血又称血红蛋白S( HbS)病，主要见于黑人。因珠蛋白链第6位谷氨酸被缬氨酸替代所致。HbS在缺氧情况下形成溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）。这类细胞机械脆性

8、增高，变形性差，易发生血管外和血管内溶血。僵硬的红细胞在微循环中淤滞，也可造成血管阻塞。临床表现为黄疸、贫血及肝、脾大。病情可急剧加重或出现危象，血管阻塞危象最为常见，可造成肢体或脏器的疼痛或功能障碍甚至坏死，其他急性事件包括再障危象、巨幼细胞危象和脾扣留危象等，可出现病情急剧恶化，甚至危及生命。杂合子一般不发生镰变和贫血。红细胞镰变试验时可见大量镰状红细胞、血红蛋白电泳发现HbS将有助于诊断。本病治疗主要是对症治疗，包括各种急性事件、危象的预防和处理，抗感染、补液和输血等，羟基脲能够诱导HbF合成，HbF有抗镰变作用，可以在一定程度上缓解病情和疼痛。（二）不稳定血红蛋白病本病是由于珠蛋白链氨

9、基酸替换或缺失导致血红蛋白空间构象改变，形成不稳定血红蛋白，约有120余种。不稳定的珠蛋白链在细胞内发生沉淀，形成海因小体，使红细胞变形性降低和膜通透性增加，易于在脾脏内被破坏。轻者无贫血，发热或氧化性药物可诱发溶血。患者海因小体生成试验阳性，异丙醇试验及热变性试验阳性。本病一般不需特殊治疗，控制感染和避免服用磺胺类及其他氧化药物。（三）血红蛋白M(HbM)病HbM是由于珠蛋白链氨基酸替代，使血红素的铁易于氧化为高铁(Fe3+)状态，至今共发现7种变异类型。本病的发病率很低，仅发现杂合子。患者可有发绀，溶血多不明显。实验室检查可见高铁血红蛋白增高，但一般不超过30 %，有异常血红蛋白吸收光谱。本病不需治疗。（四）氧亲和力增高的血红蛋白病本病是由于珠蛋白肽链发生氨基酸替代，改变了血红蛋白的立体空间构象，造成其氧亲和力增高，氧解离曲线左移，引起动脉血氧饱和度下降和组织缺氧