药物涂层球囊应用进展和展望

1、药物涂层球囊应用进展和展望卫生部北京医院 作者： 季福绥文章号： W090802 2018-8-11 16:34:32涂层支架 <DES> 在真实世界应对支架内再狭窄发生率的效果仍然不是绝对理想，且治疗过程易引起支架内血栓等不利结果，其促使冠脉介入治疗领域引进了新的成员药物涂层球囊 <Drug-eluting Balloon，DEB）。 早期德国学者在 DEB 动物实验中发现紫杉醇涂层球囊与血管壁接触 1 分钟，即可显著降低支架内再狭窄发生率<新生内膜面积减少 63 >，且完全不破坏支架内皮化，也无支架内血栓发生。 目前获得欧洲 CE 认证的两种 DEB 为: S

2、eQuent Please 和 Dior 球囊系统，药物都是紫杉醇，浓度均为 3ug/mm2, 其中 SeQuentPlease球囊系统的涂层材料为PACCOCAT基质，其主要成分是碘普罗胺<优维显-370）,而Dior球囊系统使用纳 M多孔<nanoporous ）技术直接将紫杉醇结合于球囊表面。药物球囊已有广泛的的循证医学证据正式在特殊的病变方面具有很好的效果，但最新的实 验表明在急性心肌梗死和新病变的应用方面仍有很大的争议。1. 支架内再狭窄 2004 年德国学者首次证明了 DEB 在预防支架内再狭窄方面的安全性和有效性。 2006 年 Bruno Scheller 等设计随

3、机双盲多中心研究 <PACCOCATH ISR ）I 发表在新英格兰医学杂志上, 入选 52 例支架内再狭窄患者,随机分为药物球囊组和非药物球囊组,6 个月随访支架节段内晚期管腔丢失非药物球囊组为0.74mn± 0.86mm药物球囊组为 0.03mn± 0.48mm <P=0.002>。再狭窄发生率非药物球囊组43，药物球囊组 5（P =0.002> 。该研究结果的发表揭开了 DEB临床应用方面研究的序幕。PACCOCATH ISR I和II研究随访2年的综合分析显示： 6 个月时 DEB 组与普通球囊组相比晚期管腔丢失显著降低 <0.1mm&

4、#177;0.5 mm vs. 0.8mm± 0.8 mm, P <0.01 ）;再狭窄率分别为 6%和49%; MACE率分别为11%和46%; 2 年随访期间未发生支架内血栓事件，显示出良好的安全性和有效性。2018 年公布的PACCOCATHISR I和II长期 <平均5.5年）随访结果： DEB组较普通球囊组 TLR显著降低 <9.3 % vs. 38.9%, P <0.01 ）; MACE在 普通球囊组为 59.3 %，而 DEB 组为 27.8 % （ P=0.002>。2009 年 PEPCAD II-ISR 研究评价“紫杉醇 DEB &l

5、t;SeQuentPleaseTM） +BMS 与 紫杉醇DES<TaxusTM对减少支架内再狭窄的作用。131例BMS支架内再狭窄患者被随机分为紫杉醇DEB （3ug/mm2>组和紫杉醇DES随访6个月发现，DEB组晚期管腔丢失 <0.17mm±0.42mm vs. 0.38mm±0.61mm， P =0.03）、再狭窄率 <7%vs. 20 %，P =0.06） 显著降低,两组 TVR<6 %vs. 15%, P =0.15 ）相似。随访 12 个月, DEB 组无事件累积生存率仍显示出优于 DES组的趋势，且 MACE包括心肌梗死、TVR

6、和心源性死亡）发生率 显著低于DES组<9%vs. 22 %, P =0.08 ）。PEPCAD III是前瞻性随机对照、多中心临 床研究,比较 DEB 与 Cypher （ 西罗莫司洗脱支架 > 的疗效, 2009 年公布该研究未达到 预期结果 , 节段内晚期管腔丢失 DEB 组与 Cypher 组分别为 0.20mm 和 0.11mm（ P =0.06> ; TLR在DEB组与Cypher组分别为10.5 %和4.7 %。支架内血栓发生率在两组无显著差异。 Christian Hamm 指出, 尽管 DEB 与 Cypher 支架的比较未达到预期结果 , 但 DEB 与目

7、前 的紫杉醇药物支架的晚期管腔丢失结果是等同的。2018年TCT发表的PEPCAD-DES是一个随机、单盲、多中心研究，目的是比较 DEB 和普通球囊治疗药物支架内再狭窄的疗效。 110 例患者 2:1 随机到 DES 和普通球囊组。 6 个月随访结果显示，晚期管腔丢失在普通球 囊组为1.03mn± 0.77mm 药物球囊组为 0.43mn± 0.61mm,（ P <0.001> 。2. 小血管病变及糖尿病 前瞻性 PEPCADI 研究是 DEB 治疗小血管病变的第一个临床研究，评价了对于小血 管病变，DEB是否优于DEB+BMS共入选118例患者,其中紫杉醇涂

8、层球囊治疗组82例，紫杉醇涂层球囊加金属裸支架组32例，病变血管直径在 2. 25mm2. 8 mm，长度w 22mm管腔直径狭窄70 % ，主要终点为6个月时的晚期管腔丢失，次要终点包括：即 刻手术成功率，6个月再狭窄发生率，6个月MACE等。其中DEB组术后服用氯吡格雷（75 mg/日> 1个月，而DEB+BMS1术后服用氯吡格雷 3个月。6个月冠脉造影随访 QCA DEB 组和 DEB+BMS&晚期管腔丢失分别为 0.16 mm± 0.38mm 和 0.62mm ± 0.73mm （ P < 0.01> ;节段内再狭窄率分别为5.5 %和44

9、.8 %; 12月随访MAC分别为6.1 %和37.5 % ，TLR 率分别为 4.9%和 28.1 %，心肌梗死发生率分别为 1.3 %和 3.1 %； 36 月 随访，MACE率分别为7.3 %和40.6 % , TLR率分别为4.9 %和34.4 %，心肌梗死发生率 分别为 2.4%和 6.3%，支架内血栓发生率分别为 0 和 6.3 %。两组均无死亡病例。 DEB 治疗后，因为冠脉急性弹性回缩或严重的夹层，28%的患者需要额外 BMS 置入的高发生率是PEPCADI实验的主要限制。但该研究是第一个在高危患者的自身冠脉狭窄中应用DEB的研究，也是到目前为止发表的 DEB 治疗小血管病变的

10、唯一临床研究，其结果仍鼓励我们在 小血管病变和其他高危自身病变中进行DEB 与 DES 的随机对照研究。 PEPCAD IV 研究针对原发病变和糖尿病患者进行研究，共入选84例患者，随机分配至 DEB+BMS1或DES组。入选病变标准为血管直径2.5mm且w 3.5mm,狭窄长度10mm且w 22mm主要终点： 随访 9 个月的晚期管腔丢失。 DEB+BMS<SeQuent Please 紫杉醇药物洗脱球囊 +Coroflex Blue ）组45例，DES<TAXUS紫杉醇1ug/mm2）治疗39例，9个月时晚期管腔丢失在 DEB+BMS!为 0.37mm±0.59mm

11、DES 组为 0.35mm±0.63mm TLR 在 DES+BMS组为 8.9 %, DES 组为 10.3 %。紫杉醇药物球囊联合BMS 置入疗效和紫杉醇药物支架组相似。3. 分叉病变分叉病变的介入治疗同样经历了POBA BMS和DES阶段，单支架和双支架的策略选择，操作技术的不断改进，都未能得到令人满意的结果。2009 年 TCT 会议公布的 PEPCADV分叉病变的研究结果显示紫杉醇洗脱球囊对分叉病变的疗效令人振奋。PEPCAD V评价了B.Braun'sSeQuent Please 紫杉醇药物洗脱球囊对28 例患者冠状动脉分叉病变治疗的可行性和安全性。主支和分支分别

12、用DEB进行扩张，主支置入 BMS分支只有在TIMI血流小于3级和/或狭窄50 % 才置入BMS手术成功率100%，冠脉造影主支成功率为97 %,分支成功率为 89%。30天MACE率为0。9个月随访，无死亡事件发生，2例支架内血栓，3例再狭窄，1例TLR在联合应用 DEB和BMS组边支的晚期管腔丢失更高<0.66mm±0.59mm 比 0.12mm±0.40mm） 。这提示 DEB 对于分叉病变的介入治疗的初步结果 有其优越性，但仍需积累临床经验及探索性研究去证实。4. CTO 治疗PEPCAD CTO是评价 DEB 联合 BMS 治疗慢性闭塞性病变的有效性和安全性

13、，共入选 48 例患者，病变血管直 径为2.5mm4.0mm主要终点是6个月的晚期管腔丢失，次要终点是6个月的血管狭窄百分比， 6 个月二次血管造影再狭窄率， 6 个月、 12 个月的靶血管的再次血运重建及MACE。研究结果发布在 2018年的Publication CCI上，显示 DEB+BMS组与DES组12个月TLR 均为14.6 %, MACE率分别为14.6 %和18.8 %，血管造影和临床结果两组无显著差异。对于需要较短双联抗血小板治疗、已接受抗凝治疗或者存在 DES 置入禁忌症的患者， DEB 不失为一种有优势的替代方式。但是因为为单臂研究、病例数少,远期效果还需要进一步 期待5

14、急性心肌梗死 意大利的Anouar Belkacemi将DEB应用于急性心肌梗死的患者，将 150例急性心肌梗死的患者分为三组，分别应用BMS BMS+DE和DES三种方法治疗，96.7 %的病人均手术成功,晚期血管丢失相应的分别为0.74±0.57 mm, 0.64 ±0.56 m m, and0.21 ± 0.32 mm (p<0.01>。再狭窄率分别为 26.2 % , 28.6 % , and 4.7% (p<0.01>。MACE事件发生率为23.5 % , 20.0 % , and 4.1% (p< 0.02> 。 在

15、急性心肌梗死患者中是否能够应用或是否合适应用DEB尚在讨论之中，因为目前临床应用DES支架治疗效果远远好于BMS所以该实验的结果显示BMS BMS+DE两组晚期血管丢失、再狭窄率和MACE事件发生率均不如DES组，故目前此种方法应用与临床患者欠妥，在急性心肌梗死患者如果应 用DEB可能需要寻找合适的病人和合适的方法，需要长期的研究来解决。6 de novo 病变2018年Georg M Fr?hlich 就DEB的研究进行了荟萃分析，共筛选了84项临床研究，仅有8个研究符合随机对照的标准,总共有1706例病人<包括 STEM、I Stable/UnstableCAD纳入分析。结果表明DE

16、B+BM组与对照组<BMS DES介入治疗)相比，MACE事件<包括靶血管再次血运重建,支架内在狭窄、支架内血栓,晚期官腔丢失、心肌梗死等)研究 终点无明显统计学差异 <图1)。但因为各临床实验差别较达，应用的BMS和DES均有，DES为Cypher DES和TAXUS DES且TAXUS DE茨多，仅有一个临床实验应用了CypherDES所以和我们目前的临床实际情况差距很大，不能直接指导临床应用。7中国人群的数据 高润霖教授今年在 ESC上汇报了中国人群应用DEB的临床实验数据结果。该临床研究主要是评估紫杉醇释放冠脉球囊导管 (SeQuent Please> 相对紫杉

17、醇药物洗脱支架 _(Taxus Liberte 治疗中国患者中药物支架内再狭窄(DES-ISR的安全性和有效性。主要研究终点： 9个月病变节段内晚期管腔丢失；次要研究终点：介入治疗成功率、术后9个月病变节段内界定再狭窄率、术后 30天、 6个月、 9个月和 12个月时器械相关的心血管临 床复合终点,包括心源性死亡、 靶病变失败、术后 30 天、 6 个月、 9个月和 12个月时患 者相关的心血管临床复合终点,包括全因死亡、所有心肌梗死及任何再次血管重建、ARC定义的血栓事件发生率。 该临床研究结果显示,紫杉醇球囊导管与紫杉醇药物支架比较, _9_个月时的节段内晚期管腔丢失相似(0.46

18、77;0.51mm vs 0.55±0.61mm,p=0.3 2>。证明了紫杉醇释放冠脉球囊导管的有效性。 尽管实验组术后的最小管腔直径小于对照组(2.39 ± 0.37 vs. 2.56± 0.44 ,p=0.0026>，但9个月后两组的最小管腔直径并无差异(1.85±0.60 vs. 1.89±0.75, p=0.6588>。 说明虽然 SeQuent Please 紫杉醇释放冠脉球囊导管治疗后的即刻效果略差于TAXUS药物洗脱支架，但使用TAXUS台疗后出现更多的血管内膜增生。从 9个月的造影结果来看，使用SeQuent

19、 Please治疗ISR具有更长效稳定。SeQuent Please球囊导管与TAXUS药物支架相比，治疗 ISR 一年后的TLF发生率相似 (16.5 % vs.16.0%>,证明紫杉醇释放冠脉球囊导管具有良好的安全性及有效性。该研究的结果证实了 Byrne 等的研究结果。 9个月造影随访,对于支架内再狭窄病变,紫杉醇释 放冠脉球囊导管 (SeQuent? Please> 的 9 个月病变节段内晚期管腔丢失不劣于紫杉醇药物 洗脱支架 _(Taxus? Liberte> 。12个月临床随访的结果显示实验组和对照组的临床事件发生率相似，表明紫杉醇释放冠脉球囊导管具有良好的安全性

20、及有效性。使用药物球囊治疗ISR能避免在病变位置重复进行支架置入，具有良好的临床获益，因此紫杉醇释放冠脉球 囊导管可成为有效治疗支架内再狭窄的新方法。_诸多相关临床实验已证实了 DEB在治疗支架内再狭窄时的安全有效性。不仅如此，应对DES不能很好处理的原发病变，如小血管、解剖弯曲的血管、高度钙化的血管、分叉病变等病变时，DEB也显示了较积极的结果。DEB较DES的优势包括：a. DEB 的应用避免了两层甚至三层支架的重叠置入，可减少对 冠脉解剖的影响。b. DEB能将药物均匀的涂布于血管壁，可降低支架金属杆的不均匀分 布而引起的内皮化延迟。c.球囊不需DES上的多聚合物，不会诱发晚期血栓形成。

21、d.有可能减少口服双联抗血小板药物的应用时间，减少其带来的并发症，并降低费用。e.对于DES不能很好处理的病变，如小血管、解剖弯曲的血管、高度钙化的血管、分叉病变，DEB操作更为灵活，可能是更适合的方法。但DEB仍然存在一些缺点，如：DEB治疗后,因为冠脉急性弹性回缩或严重的夹层，需要额外BMS置入的高发生率；不能处理血管剖离病变等。目前仍不清楚 DEB导致血管扩张或动脉瘤的几率有多高，各种操作方法的对比研 究仍十分缺乏。综上所述，DEB在临床的应用有着特殊的适应症，目前仍然在针对支架内 在狭窄、小血管病变，分叉病变等病变时具有优势，期待更多的临床实验结果来证实在新发病变应用的有效性和安全性。DEBComparatorTotal MACETotal MACERR 95%-CIDEBAMI (DEB vsBM3)201250105112Stell