慢性铁过载和毒性

1、慢性铁过载和毒性            【关键词】  慢性铁        铁在体内是一种基本元素。它为生长、维护和细胞分裂所必需。正常70kg的成年男性含铁约4g。其中约70%在血红蛋白中，25%作为铁贮存库在铁蛋白和含铁血黄素中，5%在肌肉的肌球蛋白、一些组织酶和血浆转铁蛋白中1。美国人平均每日饮食含1540mg铁。这些饮食铁至少10%被吸收用于平衡约1mg铁的损失。它主要通过皮肤、小肠和尿道

2、脱落的死亡细胞丢失。由于月经和分娩铁额外损失，育龄的健康女性每日损失1.5mg。人类没有明显的适合于铁排泄的生理机制。因此，体内铁的动态平衡主要依赖它在小肠黏膜中的吸收状态来调节。面临铁缺乏和红细胞需要增加时，较多的铁被吸收，而存在铁过载时，吸收量减少。因此，这种调节不是绝对的2。慢性铁过载的各种原因已确定，它们是:(1)摄入的过量铁经小肠吸收：偶尔摄入含铁药片，掺杂无机铁的加工食物，Asplenia。(2)红细胞生成缺乏：由于叶酸缺乏、porphyria cutenea tarda、各种血红蛋白病、各种贫血。乙醇的过量消费；维生素C的过量消费，红肉（亚铁血红素铁）的过量消费，胰腺重碳酸盐离子

3、的缺乏；在遗传性血色沉着症(HH)中可能存在细胞受体的缺乏，铁炊具的使用。(3)胃肠外的铁：肌肉内右旋糖酐铁，静脉内多次输入全血或浓缩红细胞。(4)吸入铁：烟草；切割amosite、青石棉；或透闪石（不是温石棉）石棉；小的铁矿石、焊接或抛光钢，含铁氧化粉的打印机。(5)体内分隔间的铁移到血浆： 溶血性疾病临床期铁从红细胞释出，肝炎时贮存铁从损伤肝细胞释出，长春碱抑制来自血浆的细胞铁的同化。绝经期前的妇女经正常月经排泄铁减少。子宫切除。摄入高剂量口服避孕剂。慢性铁过载的各种原因已确定。铁过载现已被视为一个健康问题，尤其在红肉高消费、文化惯例鼓励铁摄入，如增加铁含量的食品和制品的工业国。在铁过载的

4、进展状态，体内铁的含量比正常铁贮存量大2030倍。正常男性铁的贮存量约1g，行经期的女性约0.3g。过量的铁在体内能引起各种严重的医学问题。本文主要关注慢性铁过载的主要原因、与铁过载有关的病理生理及在诊断和管理铁过载中临床实验室的作用。1  慢性铁过载的原因各种原因引起体内过量铁的慢性累积。本文将讨论三个主要原因。首先，具有HH的个体吸收的铁量多于必需补偿的损失的量，这种情况与常染色体隐性HLA连接遗传特征有关。第二种情形是在病人中观察到许多病理状态与体内铁升高有关联。第三，从饮食中获得过量铁导致的铁过载。1.1  遗传性血色沉着症（HH）  现已知西方国家普通人

5、群的一个相当大的部分，在他们生存期，因为血色沉着症遗传性基因突变而有潜在的铁过量累积。HH以胃肠道过量吸收铁并在体内渐进地累积为特征。Edwards发现携带血色沉着症基因的这一人群是10%，不是原先估计的0.01%0.2%3。后来大量的研究确定，HH是北欧血统人群中常见的遗传紊乱，其他人群中非常罕见。1996年Feder确定，第6条染色体基因的突变与遗传性血色沉着症高度相关4HH基因现称着HFE。HFE编码一种细胞跨膜蛋白（HFE蛋白），它可能通过与转铁蛋白受体结合，在铁穿过细胞膜的运输中起作用1。患HH的研究对象从美国人日常饮食中平均吸收35mg铁，而正常比率约1mg。这种相对小的正向平衡在

6、成人期的时候能导致2040g铁累积，而正常值约4g。与铁过载相关的临床表现通常出现在4060岁之间。女性出现疾病的全面表现较男性频率小、年龄晚，因为铁从月经和分娩中丢失。1.2  其他疾病  大量临床情况与继发性铁过载有关。红细胞生成增加伴有铁吸收增加。这种状况在一些类型的溶血性贫血如地中海贫血、铁粒幼红细胞贫血中发现，与无效红细胞生成有关。反复静脉内全血或红细胞的输入能把过量铁引入体内。每输500ml全血约含200mg血红蛋白铁。在亚铁血红素合成途径中的一种缺陷同样产生铁的累积，如porphyria cutanea tarda在亚铁血红素合成途径中所需尿卟啉原脱羧酶的缺陷

7、，这种情况以光敏为特征，与体内铁中度升高有关。此外，肝硬化、酒精中毒和胰腺功能不足常常与铁过载有关。1.3  从饮食中获得过量铁  小肠铁的吸收似乎由体内铁的需求来调节。因而，饮食铁的含量和食物成分明显影响铁吸收。持久摄入高剂量铁能导致过量铁的吸收累积。这种现象已显示在大量动物实验中3，5。高剂量铁对人类的影响，在非洲Bantu部落的肺铁末沉着症中的表现得到很好的证实。部落成员从他们的饮食和啤酒中摄取过量铁。他们使用铁罐烹饪和酿造啤酒，增加了铁的含量。他们传统的啤酒约含铁80mg/L，并且酒精本身促进铁的吸收。因此他们消费啤酒可能对增加体内铁具有双重影响。有人每日获得100

8、mg。从81%30岁以上男、女性尸检中发现过量类含铁血黄素沉积。另一个重要因素，铁吸收与饮食中铁存在的形式有关。亚铁血红素铁和非亚铁血红素铁是两种主要的铁来源。在肉、鱼和家禽中存在亚铁血红素铁，这种铁与卟啉环连接在一起，能被更有效的吸收。这种连接也允许铁从饮食中存在的大部分铁吸收抑制物中逃逸。亚铁血红素铁比非亚铁血红素铁吸收大510倍，并且对饮食中铁和体内贮存铁的含量敏感度差。此外主要在蔬菜和谷物中发现，亚铁血红素铁促进非亚铁血红素铁的吸收。澳大利亚近期流行病学研究显示，正常的自愿献血员贮存铁平均约1.9g。这一水平的贮存铁是正常成人最佳铁贮存的两倍4。肉类高消费被认为是重要因素6。有几种因素

9、明显影响非亚铁血红素铁的生物利用：在饮食、烹饪和制作中非亚铁血红素存在的量、铁吸收抑制剂和促进剂存在。非亚铁血红素铁吸收的抑制剂和促进剂在饮食中无所不在。非亚铁血红素铁吸收的量明显依赖这些物质的相互影响。如肌醇六磷酸是有力 的抑制剂，它存在于坚果、豆类和许多谷类中。铁结合的多酚如鞣酸和绿原酸，在铁吸收方面与肌醇六磷酸有相同的抑制效果。茶、咖啡、蔬菜和豆类含这些多酚。大豆明显抑制非亚铁血红素吸收，因为它们含植物酸和一种蛋白相关的成分同样有抑制效果。大豆含高水平铁，因而部分抵消了抑制效果。大量研究已显示，由于钙的存在，牛奶和奶酪抑制亚铁血红素铁的吸收。钙影响亚铁血红素铁和非亚铁红素铁两者的吸收。铁

10、吸收最有力的促进剂是维生素C。维生素C从两种途径增加非亚铁血红素铁的生物利用率：(1)使螯合铁在十二指肠碱性环境中更多的溶解。(2)还原正铁（Fe3+）为亚铁（Fe2+），亚铁的有效吸收是正铁3倍。由于它的还原能力，维生素C是一种非常有效的抗氧化剂。在高浓度，它能抑制自由基介导的对生物分子的损害。然而应注意，体内高水平铁含量的个体服用维生素C，能引起严重的医疗问题如心衰。这是在两种主要蛋白，铁蛋白和含铁血黄素中，以正铁贮存体内铁的理由，至少是部分理由。在铁过载时，主要贮存蛋白是含铁血黄素，因为在铁蛋白增加10倍时，它增高100倍7。维生素C能还原这些蛋白质中贮存的正铁为亚铁，后者从蛋白质中释出

11、。亚铁的释出能参与一系列自由基反应。缺铁已长期成为一个世界性医学问题。它影响世界上1/3的人口，尤其在发展中国家。许多年来，通过补充和增加铁含量的程序，努力关注这一状况的改善。铁是一种强身营养的观念怂恿人们口服铁剂和补充含铁的维生素药片。这些行为甚至发生在红肉消费高的工业国，和携带血色沉着症基因的一部分重要的群体。饮食消费的正常成人，当机能老化时，铁的贮存稳定的升高。近来研究显示，铁贮存仅中度增高的参试者，有发展为恶性病、心脏病及感染的更大风险6。2  病理生理学体内铁过量的慢性累积，导致各种组织中铁沉积增加，引起组织损伤和受累器官的功能损害。毒性累及多个器官表现是多样性的。存在进行

12、性血色沉着症的病人，最突出的特点有肝肿大、肝功不良、心衰、皮肤色素沉着、睾丸萎缩、糖尿病和关节病4，5。体内总铁含量通常在2040g。尤其在肝脏和胰腺，铁浓度可能是正常的50100倍。在其他器官如心脏、内分泌腺和皮肤，铁的浓度高于正常324倍。在HH和输血性铁过载常见肝纤维化和肝功不良。铁过载的病人肝肿瘤的风险更大。有肺铁末沉着症的非洲本土人，52%发展为肝细胞癌。由乙型肝炎病毒感染存在引起铁升高的大部分病人发展为肝细胞癌。HH病人发展为肝癌的频率较对照高出200倍。这提示过量铁能以很多方式增加癌症的风险，如作为转化细胞生长发育的限制性营养、产生催化致癌作用的活性氧核素、或抑制抗肿瘤白细胞的活

13、性。内分泌异常通常与铁过载有关。在所有输血的肺铁末沉着症和HH病例见到1型糖尿病的存在，同样见到垂体、甲状腺和性腺功能方面的异常。性欲下降，睾丸萎缩，阳痿和无月经通常是由于铁引起垂体腺和下丘脑损伤的结果。在HH或与铁过载有关的其他情况的病人，心脏并发症是最常见的死亡原因。Lauffer报道，肝脏铁水平与冠状动脉疾病死亡率比胆固醇水平有更好的相关性。具有高水平铁的病人给予维生素C，将因维生素C能从贮存蛋白中释放亚铁而使心脏问题加重。大量中枢神经系统的紊乱同铁高水平有关。与其他器官相比大脑中铁含量比较高，并且分布不均一。在基底神经节浓度最高，几乎等于肝铁的浓度。在各种神经退行性疾病中见到基底神经节

14、中铁增高。著名的神经病是Hallervorden-Spatz疾病，以儿童期开始渐进性痴呆和其他功能障碍为特征。1922年，Spatz首次报道大量铁沉积在神经中枢。Tarlor发现具有这种疾病的人血清铁浓度正常，提示这个病与HH没有必然的联系。新近的研究关注帕金森病和老年痴呆症。在这些疾病中发现基底神经节中铁增加。在帕金森病，以多巴胺神经元的老化为特征，尤其在黑质铁是增高的。Jellinger 报告在帕金森病人的黑质致密区中铁是对照浓度的两倍。铁的增加将使组织极易受到氧化损伤。的确有证据显示，这种病与氧化损伤：脂质过氧化物的累积、抗氧化酶增加、还原物的损失密切相关。老年痴呆症的病人有各种神经学上

15、的缺陷。这一疾病以大脑中斑块和神经元纤维化的存在为特征。这些损伤部位含有大量的铁和由于脂质过氧化作用氧化损伤蛋白质和其他生物大分子所产生的物质。Smith新近研究显示，这种斑块中存在的铁能活跃地催化活性氧核素的产生。Christen提出活性氧核素的生物化学破坏在老年痴呆症发病机理中是主要因素。3  临床化学实验室的作用临床化学实验室在诊断铁过载中的作用。3.1 重要的铁过载血液诊断试验 铁浓度170g/dl，转铁蛋白饱和度50%，TIBC通常降低，铁蛋白男性400g/dl，女性250g/dl，AST明显增高，ALT明显增高，HFE基因C282Y突变。3.2  血浆铁浓度/铁

16、饱和度/TIBC  在正常血浆中，铁以Fe3+与转铁蛋白结合而存在。每个转铁蛋白分子能结合两个Fe3+。转铁蛋白饱和度参考值范围成年男性20%55%，成年女性15%50%。Halliday和Powell提出血浆铁浓度170g/dl以上（参考：成人50170g/dl），提示过量铁贮存和组织损伤。血浆铁的这一水平常伴有转铁蛋白饱和度在50%以上。Young报道诊断为HH约3年的15例病人，早期平均血浆铁浓度病人为138g/dl，对照99g/dl（P=0.021）。平均转铁蛋白饱和度为51.8%，对照为38.1%（P=0.025）。Brothwell指出当血浆饱和度达到50%70%，很可能

17、提示HH纯合子。铁饱和度值超过70%是实质上诊断，超过90%提示疾病全面进展。然而，年轻人的纯合子可能铁饱和度低于50%。通常，血浆总铁结合力（TIBC）在铁过载时降低。3.3  血浆铁蛋白  正常成人血浆铁蛋白浓度非常低，范围从20300g/L。血浆铁蛋白与体内贮存铁的多少有密切的关系：每毫克/升铁蛋白约等于8mg贮存铁。在未治疗的全面进展的HH，数值通常达到几千毫克/升，而常常不能精确计算。因而，血浆铁蛋白状况提供关于铁过载治疗进展的有价值的信息。即血浆铁蛋白减少与体内铁贮存降低密切相关，常是充分治疗如放血的结果。重要的是注意到可能发生的假阳性结果，因为几种慢性疾病能增

18、加血浆铁蛋白浓度。它们包括慢性感染、慢性炎症疾病和恶性病如淋巴细胞白血病、白血病等。由于病毒、药物或慢性酒精消费引起的肝脏损害，血浆铁蛋白尤其高。3.4  肝功能酶学  结合HH已研究大量肝功能酶。酶研究对于铁过载可能不是特异的。然而，一旦诊断这一疾病，某些酶的改变可能提供关于疾病进程和治疗效果有价值的信息。4  结论     铁在地壳是第二种最丰富的金属。但世界上1/3的人仍存在铁缺乏，尤其发展中国家的人群。过去为缓解这一问题，已实施广为流传的增加食物中铁含量的营养程序。在有些社会因为铁被认为是一种强身的营养，同样鼓励铁的

19、摄入。然而这些行为不仅发生在必须补充铁的社会，也发生在普通人群从正常饮食中能获得足够铁的工业社会。许多工业国包括美国，目前才认识到人群的一个重要部分，血色沉着症基因现确定为HFE基因的携带者。Brothwell指出，携带这种基因的个体与非携带者一样参与过去获得过量铁的行动。越来越多的证据提示，体内中等水平的铁能引起各种不同的病理情况如癌症、感染、神经退行性疾病、炎症和心脏疾病。这些疾病涉及到过量体内铁介导的游离基反应。目前，不清楚这些反应是否直接涉及引起这些医学问题。从良好对照的动物实验中获得几个线索的资料强烈提示，他们至少在一些疾病的发病机理中起到至关重要的作用。随着早期诊断和适当的治疗，慢

20、性铁过载的毒性能有效治疗，甚至预防。【参考文献】1  Bennett MJ，Lebron JA.Bjorkman PJ.Crystal structure of the hereditary hemochromatosis protein HFE complexed with transferrin receptor.Nature，2000，403:46-53.2  JAE，O.Chronic iron Overload and Toxicity: clinical chemistry Perspective. clin Lab Sci，2001，14(3):209.3  kang JO，Jones C，Brothwell B.Toxicity associated with iron overload found in hemochromatosis :possible mechanism in a