国内外常用PK_PD应用程序概述_续前_

1、知识介绍国内外常用PK/PD应用程序概述(续前)王鹏1,朱珠1,傅强1,宣大伟2,李大魁1(1.中国医学科学院2中国协和医科大学北京协和医院药剂科,北京100730;2.Pharmacyre2search,HarfordHospital,Connecticut06102,USA)中图分类号:R969.1文献标识码:E文章编号:1001-2494(2001)11-0777-03的选择,、拟合优度数据、F。13国内开发的PK应用程序3.1MCPKPMCPKP是1985年由中国农业科学院夏文江等在3.与的界面友好,增加了生物AUTOAN、计算吸收速率以及由尿药数据,应用范围有所扩展。生物利用度和生物

2、等效性计算程序主要用于随机交叉分组实验,用非房室模型估算药动学参数,进而评价受试品与对照品是否具生物等效性;3P97以房室模型法和反卷积法两种方法对血药浓度2时间数据进行计算,判定吸收速率,并计算出吸收速率常数;它还可以通过尿累积药量2时间数据计算相应的药动学参数。3P87和3P97是国内科研工作者开发的实用药动学计程序,在国内也有一定的应用。它采用成,保留了AUTOAN,了模型库、,可在PC机上运行。MCPKP的模型库共有,其中包括静脉或血管外给药的一室模型、二室模型,静脉注射三室模型,一室非线性模型和非房室模型等,用户可以根据实际需要强制以某一模型进行拟合。MCPKP采用Hartley和L

3、evenberg法进行加权非线性最小二乘法处理,两种算法可以自由选择。如不加选择,MCPKP首先选用Hartley法处理,如遇到迭代发散时则自动改用Levenberg法。MCPKP可计算并输出一、二级参数,算出标准差和95%置信限,并打印出图表。MCPKP是国内早期开发的一种PK应用程序,在当时算程序,具有功能齐全、自动化程度高的特点。但3P87和3P97没有PD模型,它们库存的12种PK模型还不能完全满足PK研究的需要,也不支持使用者根据实际需要自己修改和编写相应的程序,特别是当血管外给药数据的tmax较短、cmax较高时,很难获得较准确的拟合效果,这些都限制了其进来看它的模型库较为丰富,P

4、K数据处理的自动化程度较高、操作简便、初学者易于掌握,为开展药动学研究提供了有力的工具。3.23P87及3P97233.2.13P873P87(PracticalPharmacokineticProgram1987)是由中国药理学会数学药理专业委员会受原国家卫生一步的应用。3.3其它国内PK程序的设计与开发始于20世纪80年代中期,除了MCPKP,3P87和3P97外,还有南京军区总医院临床药理科编制的PKBP,中国科学院计算中心编制的“临床药理应用程序库”,南京医科大学药理教研室编制的CAPP程序,中国药科大学和军事医学科学院等也研制了相应的PK程序。尽管这些程序都或多或少地借鉴了国外的一些

5、PK程序,但为国内药动学研究的普及和发展起到了积极地推动作用。4群体药动学/群体药效学应用程序4.1群体药动学(PopulationPharmacokinetics,简称为PPK)45部药品审评办公室的委托于1987年编写的实用药动学程序,目前己被国家药审办认可,在全国范围内广泛应用于药动学计算,尤其是新药的药动学研究。3P87采用Marquardt,Hartley,Simplex等加权非线性最小二乘法处理数据;在计算非线性药动学参数时,采用Mer2son方法求常微分方程初值,采用样条插值统计矩法计算有关的药动学参数。3P87提供了12种最常用的药动学模型,可以拟合不同房室数的静脉推注、静脉滴

6、注以及血管外给药的线性和非线性药动学数据。3P87可以自动进行线性和非线性房室模型判定。对于大量的临床研究与实践使人们了解到人体内的药动学过程存在着极大的个体差异。为描述不同个体间药动学参数的离散程度和分布情况,以估计个体的药动学参数,并研究疾病对药动学的影响,就必须研究药动学的群体参数。群体药动学将群体而不是个体作为研究对象,每个病例只需较少的几个数值点与该药物的群体药动学参数混和运算就可得出该个体的动力学参数。群体药动学参数的估算方法可分为3类:单纯集合法(NPD)、二步法(TS)和非线性混和效应模型法(NonlinearMixedEffectModel,简称为NON2ChinPharmJ

7、,2001November,Vol.36No.11777线性模型可按照加权残数法计算初值,并自动对多剂量组数据进行统计分析,给出适合新药审评要求的各种动力学参数计算结果及有关图表。它的初值可以由用户自定义,也可通过半自动或自动的方法由程序确定。此外,3P87还设有药动学计算的简化系统,以便对个体数据进行简便计算,用户只要输入数据,不需进行计算方法、收敛精度、房室数与权重中国药学杂志2001年11月第36卷第11期MEM)。4.2NONMEM法与NONMEM程序57NONMEM法是20世纪70年代后期Sheiner等提出的研究等领域。但是,由于NONMEM程序需要群体参数库的支持,因而会受到许多

8、因素(如:输入参数库的数值是否准确、参数群是否混用或误用、患者不同的病生理情况等)的影响。此外,由于NONMEM需要一些假设作前提(如假设F,Vd,CL呈正态分布等),因而在某些情况下难以正常运行。而近年发展起来的非参数模型(nonparametricmodel)不需要假设,具有不错的发展前景11。5几种程序之间的比较用于稀疏数据的分析方法,是目前应用最广的PPK参数估算方法。它将PK/PD基本原理与统计学方法相结合,研究和计算某一群体参数的分布特征,即群体典型病人的PK/PD参数和群体中存在的变异性,通过固定效应模型估算确定变异性(如年龄、身高、体重等),而由统计学模型确定随机变异性。NON

9、MEM法采用广义最小二乘法(ExtendedLeastSquares,ELS),改进了目标函数,解决了一般非线性最小二乘除NONMEM之外的其它几种程序之间,既有着共同之处又各具特点。5.1法中难以解决的权重问题。它用可靠的假设检验手段来判别各因素是否对药动学过程有显著影响,并定量研究这些固定效应参数。此外,NONMEM法还可以进行群体药效学研究,求得药效学参数、个体间和个体内变异。在此基础上,题组于1979年开发了初只能在大型机上运行4和支持Windows2WIN目前己可以在PC机上顺利运行。NONMEM程序由NONMEM,PREDPP和NMTRAN3大模块组成:其中NONMEM模块是程序的

10、,Levenberg等各种改良的高斯2牛顿法法进行参数估算,而ADAPT在此基础上还提供了一般最小二乘法、最大似然法等曲线拟合方法。从这一点上讲,ADAPTII对数据的运算处理能力最强。5.2模型库PCNONLIN,WINNONLIN所拥有的PK/PD模型库内容较丰富,可以满足新药开发、临床评价以及药动学研究等多方面的需要。ADAPT的模型库则具有全面和灵活的特点,在模型种类上的限制最小,并能用于其它领域内的动力学研究。这几种程序还都支持使用者自行编写模型程序,从而进一步增强了使用的灵活性和应用范围。而国内开发的MCPKP,3P87,3P97所提供的模型就相对较少,且没有PD核心模块,用于拟合

11、数据,分析固定效应和随机效应;PREDPP是房室模型模块,为NONMEM提供分别适于不同给药途径的线性、非线性模型;NMTRAN模块用于将用户编写的控制文件和数据文件翻译为NONMEM必需的固定格式。NONMEM以原代码形式发行,分为双精度和单精度两种类型,一般采用双精度型,适于模型复杂、参数多的数据分析,计算结果精度高。与ADAPTII类似,NONMEM也需要Fortran程序的支持。4.3NONMEM程序的应用4104.3.1新药开发和临床评价在新药临床试验中,目前所模型,也不允许自行编写模型程序,无法完全满足现代药学尤其是临床药学研究的要求。5.3模拟功能PCNONLIN,WINNONL

12、IN和ADAPT都为用户提供了强大的模拟功能,该功能在新药开发、药物的临床研究及其它学科领域内都有着重要的应用。PCNONLIN和WIN2NONLIN不仅可以利用库存的模型进行模拟,也可以针对用采用的经典方法存在着受试人数较少、代表性不足、采样次数多等局限性。而NONMEN法采样少(每个受试者23个标本),非常适合这类研究。美国FDA已同意对婴儿及肿瘤患者等群体采用NONMEM法进行新药临床评价。4.3.2群体药动学的常规研究主要用于临床药物群体药户自己修改、编写的模型进行模拟,从而找出其不足并使之不断改进和完善;而ADAPT对群体药动学参数也具有模拟功能。国内开发的3P87,3P97和MCP

13、KP还不具备此功能。5.4初值与权重系数的选择动学参数的估算。迄今为止,NONMEM程序已成功地应用于茶碱、苯妥英、地高辛、苯巴比妥、华法林、环孢素、齐夫多定、氨基糖苷类抗生素等几十种药物的群体药动学研究。4.3.3TDM和个体化治疗Bayes法与NONMEM法相结在非线性曲线拟合时,初值和权重系数的选择是非常重要的。选择得好,迭代次数少,收敛速度快,结果也较准确。以上各程序的初值均可由用户指定,当模型简单时(如一室模型),PCNONLIN,WINNONLIN,3P87,3P97和MCPKP还可自动计算并确定初值。此外,3P87还提供了半自动方法,即根据曲线拐点的位置由前向后用残数法计算初值。

14、在应用这些程序时,用户都可以方便地选择和调整权重系数,从而提高曲线拟合的精确程度。5.5易用性合估算个体药动学参数是实现个体化治疗的重要途径之一。它首先根据群体数据库的信息,结合患者的生理、病理情况估算其药动学参数;然后再结合其血药浓度用Bayes法求算出精确的个体药动学参数,进而对给药方案进行调节。同时该患者的数据又可反馈回群体数据库中去,使数据库得到扩充。这种方法使得个体给药方案的设计更加准确和迅速,目前己成为临床药学研究中的热点。4.3.4其它NONMEM程序还可用于群体药效学研究、总体来看,这几种程序均具有自动化程度高、简便、易用的特点。相比较而言,PCNONLIN,WINNONLIN

15、特别是中国药学杂志2001年11月第36卷第11期新药生物利用度研究和生理模型群体分析以及个体PK,PDChinPharmJ,2001November,Vol.36No.11778ADAPT要求使用者对药动学、药效学以及统计学原理应计算,结果计算出来的药动学参数明显不同12。因此,建议用户根据这些程序的特点以及自身的实际情况选择合适的PK/PD应用程序。非常熟悉,而对于初学者来说,MCPKP,3P87和3P97则更易入门。这几种程序中,WINNONLIN基于Windows操作系统,界面友好,操作容易,并且对Excel等软件完全兼容。而ADAPT需要加载FORTRAN程序来进行编译、运行。5.6

16、其它参考文献1234在这些程序中,PCNONLIN,WINNONLIN将模型的全面性、灵活性,计算的专业性以及操作的简单、实用性有机的结合起来,是目前国际通用的PK/PD应用程序。而ADAPT的计算能力更为强大,适用范围更广,但是对使用者的专业知识、数学功底及计算机技术要求高,操作也较复杂。国内开发的3P87,3P97等程序则具有鲜明的新药审评特色,对于临床药学研究而言还有待于进一步完善。此外,WIN2NONLIN和ADAPT65夏文江,成章瑞.MCPKP药物动力学室分析的一种微机程序J.中国药理学报,1988,9(2):188.中国药理学会药理专业委员会3P87编制小组.3P87实用药代动力

17、学计算程序用户指南M,1987:12.严宝霞主编.临床药学各论M.北京:北京医科大学出版社,1999:475489.WhitingB,KelmanAW,GrevelJ.Populationpharmacokinetics:theoryandclinicalapplicationJ.ClinPharmacokinet,1986,11:387.李珍,陈刚.,20(4):95.,程序及其在临床药理学中(3):157.JS.NM2WIN:apersonalcomputer2basedwindowsfront2endtoNONMEMJ.PharmRese,1994,11(5):709.Schoemake

18、rRC,CohenAF.EstimatingimpossiblecurvesusingNONMEMJ.BrJClinPharmcol,1996,42:283.KaniwaN,AoyagiN,OgataH,etal.ApplicationoftheNON2MEMmethodtoevaluationofthebioavailabilityofdrugproductsJ.JPharmSci,1990,79(12):1116.SamaraE,GrannemanR.RoleofpopulationpharmacokineticsindrugdevelopmentJ.ClinPharmacokinet,1

19、997,32:294.WolfsonC,WolfsonDB,VeriPJ,etal.Multiplesclerosis:acom2parisonofthelatentperiodsofdifferentpopulationsJ.Neu2roepidemiology,1993,12:300.PascualB,MontoroJB.Comparativestudyoffourdifferentphar2macokineticcomputerprograms:casestudyofafactoryprepa2rationJ.EurJClinPharmacol,1997,52(1):59.(续完)()育

20、培训。:PCNONLIN:http:/www.;WINNONLIN:http/comADAPT:http:/edu/dept/biomed/BMSR;NONMEM:/nonmemo.html。6结语101198随着现代药学的发展、微型计算机的广泛应用以及新的数值计算方法的出现,国内外的科学工作者编写了多种PK/PD应用程序,并越来越多地用于各种药学实践活动。实用、灵活、界面友好、拟合优度好、反馈验证误差小,是一个优良的PK/PD程序应具有的特征。国外的有关研究表明:同一组数据分别用包括PCNONLIN在内的4种程序进行拟合、12施维雅(北京)医药研发有限公

21、司成立2001年10月20日,法国最大的独立制药企业施维雅药厂在北京创立了“施维雅(北京)医药研发有限公司”。这个由施维雅集团100%拥有的子公司,将参加集团所有的科研活动,并将积极进行在中草药中研究和开发新的药物分子的工作。该公司为施维雅集团在全世界的第12个临床研究中心(CIRT),也是2001年施维雅集团创建的第三个中心。它将负责施维雅公司的新药在中国的临床研究和开发,特别是正在全球进行三期临床研究的一个新型减缓心率的药物和一个新型抗抑郁的药物。此外,临床研究中心还将参加一个新的治疗糖尿病药物和另外一些在全世界上市和未上市的新药的临床研究。施维雅公司总裁和创始人施维雅博士说“:我们所创建这个研发公司是为了与我们已经长期合作过的、并共同作过一些重要研究的中国医学院校和科研部所进行更好的、