均匀实验设计优选软胶囊胶皮处方

1、均匀实验设计优选软胶囊胶皮处方摘要 目的 考察不同因素对软胶囊胶皮溶解性能的影响。方法 以柠檬黄为指示剂，改变因素的水平，测定胶皮溶解速率用均匀设计优化胶皮处方。考察明胶与甘油质量的比例、聚乙醇400(PEG400)的量、二氧化钛的量对胶皮溶解速率的影响规律，优化出胶皮处方。结果 明胶与甘油之比、PEG400的用量两个因素对结果影响最大。明胶与甘油之比为1：0847，PEG400的用量为明胶的5862 时，胶皮有最大溶解速率(4548)。结论该方法简单、实用，有助于对胶皮处方的进一步研究。与其他剂型相比，软胶囊具有生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形美观等特点。熔点低的药物，生物利用度差的疏

2、水性药物，苦味或臭味的药物，微量活性药物及遇光、湿、热不稳定或易氧化的药物都适合制成软胶囊。但目前笔者所见的对软胶囊胶皮的研究较少，多数凭经验选择。笔者在本实验中采用柠檬黄作指示剂，采用均匀试验设计，方法简便、可靠。1 材料11 试剂 明胶(青海明胶股份有限公司生产，食用级)，甘油(浙江凤凰化工股份有限公司生产，药用级)，柠檬黄(上海欣歌实业有限公司生产，食用级)，聚乙二醇400(PEG400，中国医药上海化学试剂公司提供，分析纯)，二氧化钛(TiO2：，天津福晨化学试剂厂，分析纯)。12 仪器ZRS-8G智能溶出仪(天津大学无线电厂)，UV-2401PC型紫外分光光度仪(日本岛津)，超声震荡

3、器(杭州仪器电机厂)。2 方法与结果21 方法依据 明胶胶皮的溶出过程符合NoyesWhitney方程 ，即DW/Dt=KS(C。一C)其中C。为固体表面形成的溶质饱和层浓度，C为溶液中固体溶质的浓度，W为已溶出的溶质的质量，t为时间，K为常量，S为固体溶质的表面积。一般情况下C。C，则C。- CC。 ，即dWdt = KSC。，经积分W=KS C。t，令K C。= k，则：WS=kt。以柠檬黄作指示剂，通过胶皮中柠檬黄的释放速率，衡量胶皮的溶出速率，则： W=M C。C 。其中 M为胶皮质量，C。为t时柠檬黄的浓度，C 为柠檬黄的最大浓度。将式代入 式，得：M C。S C = kt。由此可见

4、，以M C。 S C对t作图即得溶出速率k，单位为mgmin-4(cm2 )-1，表示胶皮每分钟在单位表面积上溶解的质量，即胶皮的溶出速率。22 柠檬黄吸收波长的测定称取柠檬黄005 g置于100 mL容量瓶中，加水至刻度，吸取1 mL置于50 mL容量瓶中，加水至刻度，在200700 nm波长范围内扫描 。另称取明胶1.2g，甘油06 g，PEG400 009 g，TiO2008 g置于100 mL容量瓶中，加水约80 mL，75水浴溶解，冷却后加水至刻度，吸取1mL置于5O mL容量瓶中，加水至刻度，在200700 nm波长范围内扫描，测定吸光度。23 标准曲线的制备精密称取柠檬黄0050

5、 7 g，置于100mL容量瓶中，加水至刻度，再分别稀释166，20，50，100，250，500，625，1 250倍，测定吸光度，回归得标准曲线。24 单因素考察取甘油，PEG400，柠檬黄，加水适量，75水浴溶解，加入明胶，75水浴溶融，真空除泡。取TiO2：加入适量水，超声震荡10 min，预热后加入胶液中，混匀，铺成2 mm厚的胶皮。放置15 d后，切取2 am2 cm胶块，直尺量取胶块的表面积，精密称重后，放入转篮中，500 mL水，37，30 rmin-1，智能溶出仪测量溶解速率，每隔2 min取4 mL溶出液，精密量取110 mL置于容量瓶中，加水至刻度，测吸光度值。按公式拟合

6、曲线，得溶解速率k值。笔者在本实验中分别考察了3个因素：明胶与甘油质量的比例，PEG400，TiO2：。以不同水平制备胶皮，测定溶解速率k。25 均匀设计依据单因素考察结果，并结合生产实际，重点筛选明胶与甘油的比例和PEG400的用量，每个因素选择5个水平，用U5 (53 )均匀设计表，以胶皮溶解速率k为考察指标，进行实验，因素水平见表1。以均匀实验所得结果进行验证实验，按已确定的最佳胶皮处方配制胶皮，测定溶解速率。26 柠檬黄与胶皮的吸收光谱结果见图1。由图1可知，柠檬黄在257.5和425 nm波长处有最大吸收，胶皮溶液在257.5nm波长处有部分吸收，而在425 nm波长处无吸收，并且柠

7、檬黄在此处的吸收峰平缓，稳定性好。因此，选择425 nm为测定波长。柠檬黄在425 nm处的标准曲线为：C=31.072A - 0.110 9。r=1.000。考察3个因素：明胶与甘油质量的比例、PEG400的用量、TiO2 用量，胶皮处方及溶出速率k。测定结果见表24。根据单因素考察所得结果，选用U5 (53 )均匀设计表，实验结果见表5。经多元回归，得方程：Y= - 16.962 8+50.9605X1 - 30.8000X1X1 + 0.012 9 X2X2 ，n=5，Rr=0.9994，S=0.044 3，F=269.770 6(P0.05)。经计算得优选值为：X1 =0.847，X2

8、=5.862，胶皮溶出速率的预测值k=4.548。即明胶与甘油之比为1：0.847，PEG400的用量为明胶的5.862时，胶皮应有最大溶解速率(为4.548)。其中 指明胶与甘油的比例， 指PEG400的含量。按照以上配比进行验证试验，测得实际溶出速率为：k =4.201(n=3)，与预期值接近，说明优化成功。3 讨论笔者在本实验中选择柠檬黄作指示剂是由于其水溶性强，在425 am波长处紫外吸收稳定，符合比尔定律。美国药典以氮含量测定胶皮溶解速率，Hom等比较了以水溶性染料作为指示剂与氮含量测定法，结果表明两种方法得出的溶解速率差异无显著性。尽管如此，本实验中各处方柠檬黄的百分含量均保持一致

9、，各试验保持平行。单因素考察中，甘油的用量未超过明胶，是由于甘油比例过高，胶皮成本增加，且所制胶皮过软，所需干燥时间增加，提高了生产成本。实验表明，明胶与甘油的比例不同，对胶皮溶解速率有明显影响。PEG400作为软胶囊的添加剂已得到广泛应用 ，PEG400用量大于明胶的5 ，有明显的促进胶皮溶解的作用。TiO2为遮光剂，不溶于水，化学活性低，TiO2 用量对胶皮的溶解影响不大。在选用均匀设计表时，TiO2 用量对胶皮的溶解影响不大，在实验设计中不作考虑。甘油与PEG400的用量在单因素考察的取值范围内有最大值，因此设计中两因素均以此最大值作为取值范围的基准，同时避免取值间隔过小，回归方程不显著。均匀试验所得回归方程显著，因素1(甘油的用量)大于因素2(PEG400的用量)对胶皮溶解速率的影响，且两因素无交互作用。验证