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文档简介

1、均匀实验设计优选软胶囊胶皮处方摘要 目的 考察不同因素对软胶囊胶皮溶解性能的影响。方法 以柠檬黄为指示剂,改变因素的水平,测定胶皮溶解速率用均匀设计优化胶皮处方。考察明胶与甘油质量的比例、聚乙醇400(PEG400)的量、二氧化钛的量对胶皮溶解速率的影响规律,优化出胶皮处方。结果 明胶与甘油之比、PEG400的用量两个因素对结果影响最大。明胶与甘油之比为1:0847,PEG400的用量为明胶的5862 时,胶皮有最大溶解速率(4548)。结论该方法简单、实用,有助于对胶皮处方的进一步研究。与其他剂型相比,软胶囊具有生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形美观等特点。熔点低的药物,生物利用度差的疏

2、水性药物,苦味或臭味的药物,微量活性药物及遇光、湿、热不稳定或易氧化的药物都适合制成软胶囊。但目前笔者所见的对软胶囊胶皮的研究较少,多数凭经验选择。笔者在本实验中采用柠檬黄作指示剂,采用均匀试验设计,方法简便、可靠。1 材料11 试剂 明胶(青海明胶股份有限公司生产,食用级),甘油(浙江凤凰化工股份有限公司生产,药用级),柠檬黄(上海欣歌实业有限公司生产,食用级),聚乙二醇400(PEG400,中国医药上海化学试剂公司提供,分析纯),二氧化钛(TiO2:,天津福晨化学试剂厂,分析纯)。12 仪器ZRS-8G智能溶出仪(天津大学无线电厂),UV-2401PC型紫外分光光度仪(日本岛津),超声震荡

3、器(杭州仪器电机厂)。2 方法与结果21 方法依据 明胶胶皮的溶出过程符合NoyesWhitney方程 ,即DW/Dt=KS(C。一C)其中C。为固体表面形成的溶质饱和层浓度,C为溶液中固体溶质的浓度,W为已溶出的溶质的质量,t为时间,K为常量,S为固体溶质的表面积。一般情况下C。C,则C。- CC。 ,即dWdt = KSC。,经积分W=KS C。t,令K C。= k,则:WS=kt。以柠檬黄作指示剂,通过胶皮中柠檬黄的释放速率,衡量胶皮的溶出速率,则: W=M C。C 。其中 M为胶皮质量,C。为t时柠檬黄的浓度,C 为柠檬黄的最大浓度。将式代入 式,得:M C。S C = kt。由此可见

4、,以M C。 S C对t作图即得溶出速率k,单位为mgmin-4(cm2 )-1,表示胶皮每分钟在单位表面积上溶解的质量,即胶皮的溶出速率。22 柠檬黄吸收波长的测定称取柠檬黄005 g置于100 mL容量瓶中,加水至刻度,吸取1 mL置于50 mL容量瓶中,加水至刻度,在200700 nm波长范围内扫描 。另称取明胶1.2g,甘油06 g,PEG400 009 g,TiO2008 g置于100 mL容量瓶中,加水约80 mL,75水浴溶解,冷却后加水至刻度,吸取1mL置于5O mL容量瓶中,加水至刻度,在200700 nm波长范围内扫描,测定吸光度。23 标准曲线的制备精密称取柠檬黄0050

5、 7 g,置于100mL容量瓶中,加水至刻度,再分别稀释166,20,50,100,250,500,625,1 250倍,测定吸光度,回归得标准曲线。24 单因素考察取甘油,PEG400,柠檬黄,加水适量,75水浴溶解,加入明胶,75水浴溶融,真空除泡。取TiO2:加入适量水,超声震荡10 min,预热后加入胶液中,混匀,铺成2 mm厚的胶皮。放置15 d后,切取2 am2 cm胶块,直尺量取胶块的表面积,精密称重后,放入转篮中,500 mL水,37,30 rmin-1,智能溶出仪测量溶解速率,每隔2 min取4 mL溶出液,精密量取110 mL置于容量瓶中,加水至刻度,测吸光度值。按公式拟合

6、曲线,得溶解速率k值。笔者在本实验中分别考察了3个因素:明胶与甘油质量的比例,PEG400,TiO2:。以不同水平制备胶皮,测定溶解速率k。25 均匀设计依据单因素考察结果,并结合生产实际,重点筛选明胶与甘油的比例和PEG400的用量,每个因素选择5个水平,用U5 (53 )均匀设计表,以胶皮溶解速率k为考察指标,进行实验,因素水平见表1。以均匀实验所得结果进行验证实验,按已确定的最佳胶皮处方配制胶皮,测定溶解速率。26 柠檬黄与胶皮的吸收光谱结果见图1。由图1可知,柠檬黄在257.5和425 nm波长处有最大吸收,胶皮溶液在257.5nm波长处有部分吸收,而在425 nm波长处无吸收,并且柠

7、檬黄在此处的吸收峰平缓,稳定性好。因此,选择425 nm为测定波长。柠檬黄在425 nm处的标准曲线为:C=31.072A - 0.110 9。r=1.000。考察3个因素:明胶与甘油质量的比例、PEG400的用量、TiO2 用量,胶皮处方及溶出速率k。测定结果见表24。根据单因素考察所得结果,选用U5 (53 )均匀设计表,实验结果见表5。经多元回归,得方程:Y= - 16.962 8+50.9605X1 - 30.8000X1X1 + 0.012 9 X2X2 ,n=5,Rr=0.9994,S=0.044 3,F=269.770 6(P0.05)。经计算得优选值为:X1 =0.847,X2

8、=5.862,胶皮溶出速率的预测值k=4.548。即明胶与甘油之比为1:0.847,PEG400的用量为明胶的5.862时,胶皮应有最大溶解速率(为4.548)。其中 指明胶与甘油的比例, 指PEG400的含量。按照以上配比进行验证试验,测得实际溶出速率为:k =4.201(n=3),与预期值接近,说明优化成功。3 讨论笔者在本实验中选择柠檬黄作指示剂是由于其水溶性强,在425 am波长处紫外吸收稳定,符合比尔定律。美国药典以氮含量测定胶皮溶解速率,Hom等比较了以水溶性染料作为指示剂与氮含量测定法,结果表明两种方法得出的溶解速率差异无显著性。尽管如此,本实验中各处方柠檬黄的百分含量均保持一致

9、,各试验保持平行。单因素考察中,甘油的用量未超过明胶,是由于甘油比例过高,胶皮成本增加,且所制胶皮过软,所需干燥时间增加,提高了生产成本。实验表明,明胶与甘油的比例不同,对胶皮溶解速率有明显影响。PEG400作为软胶囊的添加剂已得到广泛应用 ,PEG400用量大于明胶的5 ,有明显的促进胶皮溶解的作用。TiO2为遮光剂,不溶于水,化学活性低,TiO2 用量对胶皮的溶解影响不大。在选用均匀设计表时,TiO2 用量对胶皮的溶解影响不大,在实验设计中不作考虑。甘油与PEG400的用量在单因素考察的取值范围内有最大值,因此设计中两因素均以此最大值作为取值范围的基准,同时避免取值间隔过小,回归方程不显著。均匀试验所得回归方程显著,因素1(甘油的用量)大于因素2(PEG400的用量)对胶皮溶解速率的影响,且两因素无交互作用。验证

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