阿片类物质在心肌缺血预适应中的作用

1、    阿片类物质在心肌缺血预适应中的作用        摘要：目的阐述阿片类物质在心脏中的保护作用。方法参阅相关文献，对之综合、分析和归纳。结果与结论心脏上分布有和阿片受体，心肌缺血预适应时通过激动-阿片受体或拮抗-阿片受体分别产生减轻心脏坏死程度和抗心律失常的作用。关键词：心脏；心肌缺血预适应；阿片类物质中分类号：R541；R971文献标识码：A文章编号：1001-2494(2000)09-0577-03心肌缺血预适应(ischemic preconditioning,I

2、P)是指短暂的心肌缺血能增强心肌对随后长时间缺血的耐受能力，它包括在缺血后缩小心肌坏死面积、减轻心功能障碍和抗心律失常发生。Murry等于1986年在狗身上首先发现这种现象，之后，在大鼠、兔、猪乃至人身上都发现了IP的存在。IP后13 h内出现的保护作用为“第一窗口预适应”，IP后2472 h出现的为“第二窗口预适应”。目前已知腺苷、缓激肽、阿片类物质等通过受体经细胞内信号转导过程保护心脏。本文讨论阿片类物质参与第一窗口预适应的内容。1心脏的阿片类物质及其受体Schultz等1发现麻醉大鼠在IP前10 min或IP后iv给予纳洛酮3 mg*kg-1可取消IP的心肌保护作用，是有关阿片类物质可能

3、参与IP的首篇报道。之后在大鼠、家兔身上用吗啡可分别模拟出IP的心肌保护作用23，用纳洛酮可拮抗吗啡和IP的作用，更证实阿片类物质通过其受体参与IP。参与IP的阿片类物质主要来源于神经系统、内分泌系统、心脏本身及其它器官。当心血管系统处于应激状态下，如休克、充血性心衰、心肌缺血等，阿片肽可从脑垂体和肾上腺髓质释放出来3。在交感神经末梢，阿片肽通过肽能神经在突触前膜抑制交感神经释放儿茶酚胺。心脏可分泌脑啡肽(-受体激动剂)和强啡肽(-受体激动剂)。在IP时阿片类物质通过以上途径到达心肌组织，与特异性受体结合，引发受体后效应，最终实现内源性心肌保护。狗心脏环状动脉闭塞后，可产生对左前降支供血区的保

4、护作用；短暂的肾脏或肠系膜动脉缺血，可产生对冠脉缺血的保护作用4。这种“器官间”或“同一器官远处组织”的保护现象，是整个机体通过调动全身神经体液因素产生IP，阿片类物质很可能就是这种全身因素之一。阿片类物质通过阿片受体产生效应，那么心脏上分布着哪些阿片受体呢，首先，用选择性激动剂替代结合及直接结合两种分析方法都发现大鼠心脏上存在有-受体5，也发现-受体基因在心脏上的表达6。Jin等7进一步证实心脏上的-受体是以1受体为主的。其次，对于-受体是否存在于心脏还有争议。Krumins和Ventura等用不同的实验方法匀发现-受体存在于心脏，这与Tai等的实验结果相反5。最新的报道认为心脏阿片受体表达

5、以基因为主6。此外，1阿片受体参与大鼠IP。这些结果提示，心脏上存在有-受体。心脏上无-受体，也是许多学者通过实验得出的结论。，-受体对心肌细胞具有以下生理功能。对于成年大鼠离体左室心肌细胞，-受体兴奋后可产生负性肌力作用8；对于培养的乳鼠心肌细胞，激活-受体，可增强Ca2+内流，增强瞬时Ca2+i和心肌收缩力，对细胞内pH值无影响；激活-受体，可引起心肌细胞收缩幅度下降，这是降低细胞内pH值从而减轻细胞对Ca2+反应的结果，-受体对Ca2+内流和瞬时Ca2+浓度无影响，并证实-受体是通过敏感性G蛋白(Gi/o)产生作用的9。也有报道，亮氨酸脑啡肽可通过增加细胞内Ca2+释放而增加Ca2+i。

6、此外，阿片受体激动剂可影响心肌细胞的跨膜电位10和通过调控心脏植物神经的活动来实现其对心脏的调控11。2阿片类物质在IP中的作用阿片类物质到达心肌组织后，与心肌细胞上特异性受体相结合，参与IP，减少心肌坏死面积和减少心律失常发生。2.1减少缺血后心肌坏死面积纳洛酮取消麻醉大鼠IP作用的实验说明当阿片受体被拮抗，内源性阿片类物质不能发挥作用时，IP现象随即消失。随后发现naloxone methiodide(QNL为纳洛酮的四价盐，不能透过血脑屏障)也阻断麻醉大鼠IP，证实内源性阿片物质是作用于外周阿片受体参与IP的12。外源性阿片类物质同样可作用于心脏阿片受体保护心脏。麻醉大鼠2或兔1静脉给予

7、吗啡可减少长时间缺血后心肌坏死面积，模拟了IP的心肌保护作用。离体兔心用含吗啡的灌流液灌流亦模拟IP保护心脏，使用纳洛酮后吗啡及IP的保护作用消失。进一步研究证实-受体拮抗剂naltrindole取消麻醉大鼠心脏IP和吗啡的减少缺血后心肌坏死面积的作用13。1-受体激动剂TAN-67模拟IP保护心脏，缩小麻醉大鼠缺血后心肌坏死面积，1-受体拮抗剂BNTX可对抗TAN-67的保护作用。TAN-67对1-受体亲和力较-受体高出2070倍，较受体高出1600倍。上述实验有力的证实麻醉大鼠心脏IP减少缺血后心肌坏死面积的作用是由1-受体介导。2.2减少心律失常发生离体大鼠心脏用，和-受体激动剂分别处理

8、后发现，-受体激动剂具有强的致室性心律失常作用，作用随剂量的增加而增加，其拮抗剂MR2266可拮抗缺血/再灌及-受体激动剂引起的心律失常。-受体激动剂无致心律失常的作用。-受体只产生弱的致房性心律失常的作用14。-受体激活后的致心律失常作用，是由于它降低了室颤阈值和舒张期兴奋阈，缩短了有效不应期。这与Ca2+是密切相关的。单独心室肌细胞在-受体刺激下，可增强细胞内游离Ca2+，而Ca2+超负荷被认为是缺血/再灌所致细胞损伤的重要因素之一15。-受体主要是通过增加跨膜Ca2+内流来增加Ca2+负荷，部分是与增加细胞内储Ca2+释放有关。Ca2+通道阻断剂硝苯吡啶和减少灌流液中Ca2+浓度，均取消

9、-受体的致心律失常作用16。用Ryanodine预先消耗肌浆网储Ca2+，-受体激动剂降低室颤阈的作用仍存在，对舒张期兴奋阈和有效不应期的影响消失。Xia等首先研究离体大鼠心脏在IP时，-受体激动剂与-受体的关系，发现强啡肽在心肌缺血/再灌损伤时，其解离常数Kd变小，亲和力增加；在经过IP后，Kd变大，亲和力减弱，致心律失常作用减轻。这可能是阿片样物模拟IP保护心脏的机制之一，尤其是减少缺血/再灌心律失常的发生。3阿片类物质参与IP的机制用PTX，ATP敏感性钾(KATP)通道阻断剂格列苯脲可取消吗啡和TAN-67模拟IP的作用2，表明1-受体通过Gi/o蛋白与KATP通道耦联保护心脏。1-受

10、体的其它作用，如镇痛、缺氧时扩张脑软膜血管17均可被格列苯脲所阻断，说明在中枢神经系统、血管以及心脏，1-受体都是通过KATP通道产生效应的。过去认为KATP通道开放，通过减少动作电位平台期时程使细胞超极化，抑制Ca2+内流，降低细胞机械活动及ATP的消耗，保护心脏4，1819，现在认为线粒体上的KATP通道可能为IP的终末效应器。对于-受体通过Gi/o蛋白与蛋白激酶C(PKC)相连20是否参与IP保护心脏还有争议。PKC为多种受体激动后共同的受体后通路。其功能十分复杂。一方面通过核蛋白的磷酸化引起基因的表达与转录，对细胞生长产生正向调节作用；另一方面还可通过几种方式对细胞生长有负反馈调节，如

11、对细胞膜上的Ca2+泵和Na+/Ca2+交换蛋白的活化，使Ca2+排到胞外，降低胞内Ca2+浓度。在家兔心脏用PKC抑制剂可完全拮抗吗啡的心肌保护作用，证实了PKC为吗啡介导的心脏保护中重要一环3。离体大鼠心脏用PKC激动剂PMA激活PKC可模拟IP，用其抑制剂H-7抑制PKC活性则取消了IP的保护作用。PKC通过对多种酶的激活参与心肌保护。PKC还可增强心肌细胞收缩性，改善心动功能。但是，也有实验不能证实PKC参与IP4，如用PKC抑制剂不能阻断在体猪和狗IP的保护作用。此外，PKC可加重缺氧造成的心肌损伤。对于PKC在IP中的作用，还有待于进一步研究。有报道认为，参与IP的保护作用大都通过

12、激活PKC起作用，而PKC又使KATP通道开放产生心肌保护作用。但是在豚鼠粘膜下静脉丛，-受体与KATP通道相连，并不通过PKC；-受体激活K+通道是通过与G蛋白直接作用，非由第二信使介导。所以，阿片受体通过质膜上的Gi/o蛋白可能一方面直接与KATP通道相连使通道开放；另一方面活化了PKC产生心肌保护作用，也可能是仅与PKC作用后再激活KATP通道保护心脏。至于是否还存在其他机制，有待于进一步探讨。4存在的问题和展望阿片类物质参与IP还有许多问题尚待解决。阿片类物质参与IP对心功能有何影响。参与IP的其他物质和阿片类物质可否通过联合用药加强心脏保护作用。为减少使用阿片类药物的不便，是否需寻求

13、一种不良反应低或无成瘾性的新药，是否可用非阿片类药物激活内源性阿片类物质，使在不服用阿片类药物的同时让内源性阿片类物质保护心脏。阿片类镇痛药在临床已广泛应用，它参与IP则是近些年的发现，其心血管作用的研究正逐渐增多。阿片类药物对心肌缺血不仅发挥中枢镇痛、镇静作用，还有保护心肌的外周作用，这为治疗心肌缺血性疾病又增加了新的机制。梁会旭（天津医科大学药理学教研室，天津 300070）刘艳霞（天津医科大学药理学教研室，天津 300070）娄建石（天津医科大学药理学教研室，天津 300070）参考文献1Schultz J,Rose E,Yao Zhenhai,et al.Evidence for in

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