肝移植的适应证与手术时机

1、    【关键词】  肝移植   我国的肝移植事业在21世纪的前5年已取  得辉煌的成绩。一些大的移植中心1、3年生存率  已超过90%、80%。作为目前治疗终末期肝病的  惟一手段，肝移植手术的推广应用与供肝匮缺之  间的矛盾日益增大。美国2005年   22 200 例终末  期肝病患者中仅有5 200例实施了肝移植手  术1。我国现今的器官分配体系尚不完善，如何 

2、; 严格掌握肝移植受者选择和手术时机选择显得极  其重要。    1 肝移植适应证     受者手术适应证的合理选择、病情的正确估  计和积极全面的术前准备是肝移植获得成功的首  要环节。肝移植的适应证为:各种类型的终末  期肝硬化;各种原因所致的中晚期肝衰竭;未  发生肝外转移的原发性肝脏恶性肿瘤;难以切  除的肝脏良性肿瘤;常规方法难以治愈的先天  性肝胆系疾病及代谢障碍疾病等。禁忌证为: &

3、#160;难以控制的全身性感染;肝外有难以根治的恶  性肿瘤;难以戒除的酗酒或吸毒;合并严重的  心、脑、肺等重要脏器器质性病变;难以控制的  精神疾病。美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）肝  移植中心1984-2001年实施的2 662例肝移植  中，丙型肝炎、酒精性坏死性肝硬化、乙型肝炎和  恶性肿瘤患者分别占27%、12%、7.3%和4.0%;  美国Pittsburgh大学Starzl移植中心1981-  1998年实施的3 1

4、92例成人肝移植中，丙型肝炎、  酒精性坏死性肝硬化、乙型肝炎和恶性肿瘤患者  分别占   9.74% 、12.81%、6.80%和7.33%;808例  儿童肝移植中，先天性胆道闭锁和代谢性疾病分  别占   51.49% 和13.49%2。我国肝移植受者的  原发疾病以肝炎肝硬化、 重型肝炎和肝细胞肝癌 胰外科、卫生部多器官联合移植研究重点实验室1999-2005年实施近500例次肝移植，其中乙型  病毒性肝炎相关的良性疾病占49.

5、8%，HCC占  37.9%。      1.1 肝硬化终末期肝硬化主要包括肝炎后肝硬化、酒精  性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性  胆管炎所致的肝硬化等。对于乙型肝炎病毒  （HBV）导致的慢性肝炎、肝硬化及HBsAg阳性  的病例，国外部分移植中心曾不列入适应证。在  亚洲，随着拉米夫定（lamivudine）和乙肝免疫球  蛋白（HBIg）的应用，HBV再感染和乙肝复发的  危险性

6、已明显降低，将HBV导致的终末期肝病  列入肝移植的适应证已达成共识。酒精性肝硬化  患者移植后大部分人酗酒难以戒除，移植肝易再  发生肝硬化而失去功能，疗效较差。慢性丙型肝  炎国内少见，肝移植术后也面临肝炎复发，据报   告3术后1年复发率接近30%，术后5年有10%   20%需再次肝移植。其防治有待进一步研究。       1.2 肝功能衰竭肝衰竭（liver failure）是由多种因素引起肝细  胞严重损

7、害，导致其合成、分泌以及生物转化等功  能发生严重障碍，出现黄疸、凝血功能障碍、肝性  脑病、腹水等主要表现的一种临床综合征。根据  肝衰竭病理组织学的特征和病情发展的速度，可  将肝衰竭分为急性肝衰竭（acute liver failure，  ALF），亚急性肝衰竭（subacute liver failure，  SALF）和慢性肝衰竭（chronic liver failure，  CLF）。引起肝衰竭的病因有多种:在欧美国家， 

8、0;药物是引起急性、亚急性肝衰竭的常见原因，酒精  性肝损害是引起慢性肝衰竭的主要原因。在我  国，病毒性肝炎导致的急、慢性重型肝炎是肝衰竭  的最主要原因，其次是药物、酒精及化学品等有毒  物质。在儿童，遗传代谢性疾病导致的肝损害是  引起肝衰竭的主要病因。对于晚期重型肝炎，我  们的资料显示，人工肝支持系统（ALSS）可以显著改善患者病情，有效维持安全等待供肝时间，发挥  顺利过渡到肝移植的桥梁作用，有效拓宽晚期重  型肝炎肝移植的

9、指征;同时显著降低围手术期风  险，促进术后恢复，提高肝移植疗效4。在当前供  肝匮缺及分配体系不健全的状况下，ALSS联合  肝移植无疑是治疗晚期重型肝炎的一种理想方  法。       1.3 肝脏肿瘤HCC是否适宜肝移植治疗在全球范围内颇  有争议。支持者认为移植能彻底消除HCC发生  的“土壤”和肝内微转移的隐患，达到常规肝叶切  除术无法实现的根治性目的。反对的主要原因是  HCC患者移

10、植术后的高复发率、高额治疗费用及  供肝资源竞争的巨大矛盾。肝移植开展之初，在  国外和国内移植中心，HCC肝移植均占相当大的  比例，但移植术后长期生存率和无瘤生存率不甚  理想。美国Pittsburgh移植中心资料显示，恶性  肿瘤患者肝移植术后5年生存率为31.8%，明显  低于整体移植人群67%的生存率。供肝来源紧  缺的现状迫使国内外移植中心日趋严格掌握适应  证，使良性肝病肝移植所占比例逐步提高。1996 

11、0;年Mazzaferro5提出Milan标准，即单个肿瘤直  径5 cm或瘤灶数目3个，每个直径3 cm。  按此标准筛选，作者报道了分别高达85%、92%  的4年生存率和无瘤生存率。此后，Milan标准  成为国外较普遍接受的HCC受者筛选标准。但  Milan标准只严格限制肿瘤大小和数目，未兼顾  血管侵犯、组织学分化程度等影响预后的重要因  素。因此，2002年美国加州大学对此进行了拓  展，提出了UCSF标准6，即:单个肿瘤

12、直径6.  5 cm或瘤灶数目3个，每个直径4.5 cm，且直  径合计8 cm。Marsh等7改良的Pittsburgh   TNM分期标准，进一步放宽了对肿瘤大小的限  制，更加强调血管侵犯和淋巴结转移对预后的影  响。目前对于HCC肝移植，我们主张参照Milan  标准或UCSF标准8。与欧美相比，我国的HCC  患者往往合并长期病毒性肝炎和严重的肝硬化病  史，针对该特点，我国的移植工作者在借鉴国外经  验的

13、同时，需要尽快对HCC肝移植统一认识，及  早制订符合我国国情的肝移植筛选标准，以获得  最佳的疗效和资源利用。我们应用单因素分析和  逐步Logistic回归多因素分析方法，回顾性研究  89例HCC肝移植患者的生存情况及各项临床病   理指标对预后的影响9，结果表明移植后6个月、  1年和2年累积生存率分别为   81.8%、 55.3%和  43.7%，其中小肝癌和不伴门静脉癌栓（PVTT）  者的1年生存率分

14、别高达   82.1% 和   78.7%; 研究  还发现PVTT、组织学分级、肝硬化病史、年龄和  术前甲胎蛋白（AFP）水平均是独立性的影响预后  因素，其中PVTT和组织学分级尤为重要。故我  们认为有选择的实施HCC肝移植可以取得良好  疗效。对小肝癌合并严重肝硬化，不能耐受肝脏  部分切除术的患者，应首选肝移植治疗10。关于  HCC合并PVTT这一特殊问题，绝大多数移植  中心都将其

15、排除在肝移植选择标准之外。我们资  料表明11，HCC合并PVTT患者的2年累积生  存率达到22.6%，显著高于常规肝叶切除或未手  术者，全部患者术后短期内生活质量较高，然而一  定时间后都出现肿瘤复发。因此，在现阶段我国  进展期HCC患者的肝移植治疗虽是一种有效的  手术方式，但不应成为肝移植的主体和未来发展  趋势。       1.4 先天性代谢障碍性疾病近年来，随着对代谢性疾病研究的深入，先天 

16、; 性代谢障碍性疾病的遗传基础和病理变化得到进  一步认识。先天性代谢障碍性疾病有肝移植适应  证的为:1   -抗胰蛋白酶缺乏病 （alpha1-anti-  trypsin deficiency，1   -ATD）、威尔森氏症 （Wil-  son's disease）、酪氨酸血症 （tyrosinemia）、血色素  沉积症（hemochromatosis）、乳蛋白酶血症（galac-  tasemia）、家族性

17、非溶血性黄疸（Crigler-Najjar   syndrome）、糖原累积症型（glycogen storage   disease type ，GSD）、肝豆状核变性、海蓝色  组织细胞综合征 （sea blue histocyte syndrome）、  原卟啉血症、型高脂蛋白血症、长短链脂肪酰转  移酶缺乏病、家族性铁累积性疾病、血友病甲、血  友病乙等;原发性高草酸尿症型（primary   hyperoxaluria type ，PH）、家族性

18、淀粉样变  性（familial amyloidosis，FA）、家族性溶血尿毒综  合征（familial haemolytic uraemic syndrome，  FHUS）、先天性多囊肝和多囊肾（polycystic liver   and kidney disease，PCLKD）等需同时行肾移植  术;鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏病、C蛋白缺乏  病、家族性高胆固醇血症需同时行心脏移植。尽  管这些代谢性疾病不直接损害肝脏，但肝脏参与 &#

19、160;这些疾病的病理过程，并在这些先天性代谢紊乱中扮演重要角色。对于患有此类代谢性疾病并伴  有终末期肝病的患者，移植肝替换了衰竭的肝脏，  恢复肝脏代谢功能，同时纠正病理代谢条件下内  环境的潜在缺陷，是公认有效的治疗手段。    2 肝移植手术时机     终末期肝病肝移植手术时机的选择除了考虑  供肝来源的因素，还应综合分析病因、病程、肝功  能代偿状况、合并症的存在等多种因素。术前肝  功能情况愈差，术后并发症愈多，恢复时间愈

20、长，  医疗费用也愈高。因此，我们应对我国肝移植受  者预后进行科学的分析评估，建立完善的供者器  官分配体系标准，保证受者具有公平合理的器官  获取权，适时掌握肝移植手术时机。       2.1 择期肝移植终末期肝病患者一旦具备肝移植适应证且无  禁忌证，应列入择期肝移植名单，等待合适供肝。  器官的分配决定于疾病的危重程度和等待时间。  国外用于评估受者和手术预后的标准包括Child-  P

21、ugh肝功能分级、联合器官共享网络（UNOS）分  级及终末期肝病模型（MELD）评分等。Child-  Pugh肝功能分级是最常用的肝功能综合评价指  标，7分或者更高作为列入肝移植受者等待名单  的最低标准。但腹水和肝性脑病指标易受主观因  素影响，血胆红素、白蛋白、凝血酶原时间指标的  分级过于简单。UNOS根据CTP分数和等待时  间将受者分为1，2A，2B，3和7级12。近年来应  用渐趋广泛的MELD评分的主要依据是血清肌&

22、#160; 酐、血清总胆红素和国际标准化比值。2002年，  UNOS建议采用MELD评分的方法决定供肝的  分配，高MELD评分者优先获得供肝13。有研  究发现MELD较CTP在预测早期病死率更为准  确。Kamath等14发现在运用MELD评估失代  偿肝病、非淤胆型肝硬化患者预后时，对3个月的  预后有较好的预测，如3个月病死率与MELD的  关系为:MELD9分为4%，1019分为27%，  2029分为76%，30

23、39分为83%，40分为  100%。然而，临床实践发现MELD评分忽视了  水电解质紊乱、肝性脑病、上消化道大出血等高危  因素，故具有一定的局限性。UNOS根据等待时  间、血型、是否伴发HCC、HCC分期、年龄等因素  相应调整MELD分数排序。我们资料显示CTP  和MELD评分对肝移植受者预后均有一定的预   测性，不同分组生存率存在显著差异，CTP C级  和MELD 33分以上患者生存率明显下降。然而  

24、;CTP同一级别中患者实际病情可能差异较大，难  以进一步区别危重程度，从而影响对患者的病情  严重程度、肝移植优先权及预后的判断;而  MELD评分更有利于描述具体病情，较好地区分  病情的轻重缓急，故可单独运用MELD来预测受  者的短期内预后。我们正在进行的一项研究表明  术前血钠水平能较好地预测MELD评分30的  肝移植受者的预后，相同MELD高评分状态下，  术前低血钠者预后不良。在长期预测性方面，有  

25、报道称高MELD分值对于肝移植受者1年以上  生存率并无影响，且MELD的预测可信度随时间  延长而与CTP的差别缩小15。因此需进一步开  展研究。活体肝移殖的开展能有效缩短等待时  间，提高移植疗效。对于HCC患者实施活体肝  移植，Freeman等16认为MELD评分25分以上  的受者预后不佳，1425分患者疗效最好。此外  移植前积极给予各类辅助治疗如肝动脉插管化疗  （TACE）、射频治疗（RFA）和经皮经肝无水酒精

26、0; 注射（PEI）等，有可能抑制肿瘤生长，减少剔除率  和术后肿瘤复发率。       2.2 急诊肝移植国外对于暴发性肝功能衰竭行肝移植，采用  King's College Hospital等标准17，事实上并不  适合我国以乙型肝炎患者为主的国情。我们参照  急性重型肝炎诊断标准并结合自身经验，对我国  急诊肝移植受者（根据MELD评分有无明显改变  区分）选择标准进行了探索。我们一项研究发现， &#

27、160;短期内（2周内）肝功能急剧恶化、MELD评分急  速升高的患者，生存率明显下降;而出现消化道大  出血、肝肾综合征等严重并发症，同时MELD并  没有在短期内急剧升高的患者，行急诊肝移植术  后的生存率高达100%。可见肝功能的骤然进行  性恶化是对患者术前全身情况的重大打击，直接  影响术后生存率。我们认为，对2周内肝功能急  剧恶化、MELD评分急速升高的患者应进一步加  强术前综合处理，及时予以人工肝支持治疗，充分

28、0; 评估急诊肝移植的疗效;而对于出现消化道大出  血、肝肾综合征等严重并发症，同时MELD并没  有在短期内急剧升高的患者，即使生命垂危，也应  果断采取急诊肝移植。我们发现晚期重型肝炎等  危重患者一旦合并呼吸功能衰竭处于机械辅助呼吸状态或肝性脑病级以上持续48 h，基本上丧  失手术时机，不宜勉强移植。因此，为避免医疗资  源的浪费，国内移植界需进一步统一认识、规范手  术时机。    3 小结    

29、; 在移植器官供需矛盾日趋明显的今天，如何  提高肝移植疗效是当前全球移植学界共同关注的  问题。建立一个科学的适宜国情的受者选择和手  术时机选择标准是指导我国临床实践的迫切需  求。我们应不懈努力，积极学习国外先进经验，认  真总结自身经验，加强国内外的合作交流，促进我  国肝移植事业的进一步发展。    【关键词】   肝移植; 手术适应证; 手术时机    参考文献   

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