抗淋巴细胞球蛋白联合环孢霉素A治疗重型再生障碍性贫血的临床研

1、抗淋巴细胞球蛋白联合环孢霉素A治疗重型再生障碍性贫血的临床研究【摘要】目的探讨进一步提高重型再生障碍性贫血(SAA)疗效的方法。方法采用前瞻性同期对照研究方法，比较抗淋巴细胞球蛋白(ALG)单用(NIIST方案)或联合环孢霉素A(CsA)(IIST方案)治疗SAA的疗效。结果IIST方案组不仅疗效(83.7%)显著高于NIIST方案组(57.6%)，且可降低早期死亡率、缩短脱离红细胞输注时间，治疗有效者骨髓BFU-E和CFU-GM数量恢复更为良好。结论ALG联合CsA治疗SAA疗效明显优于单用ALG，且治疗有效者骨髓造血功能恢复更为完全。【关键词】贫血，再生障碍性抗淋巴细胞血清环孢菌素造血干细

2、胞 Antilymphocyte globulin combining with cyclosporine A in the treatment of severe aplastic anemiaZHENG Yizhou,CHU Yulin, SHAO Zonghong, et al. Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, CAMS and PUMC, Tianjin300020【Abstract】ObjectiveTo explore more effective regimen for severe aplastic an

3、emia (SAA). MethodsA prospective, randomized clinical trial was conducted to determine whether the outcome of SAA patients treated with the combination of antilymphocyte globulin(ALG) and cyclosporine A(CsA) (intensive immunosuppressive therapy, IIST) was better than that with ALG alone (non-intensi

4、ve immunosuppressive therapy, NIIST). ResultsThe response rate of IIST group(83.7%) was significantly higher than that of NIIST group(57.6%),with a lower risk of early mortality and a shorter time to red cell transfusion independence.Furthermore,the recovery of bone marrow BFU-EandCFU-GM of the resp

5、onding patients was more complete in IIST group than in NIIST group.ConclusionsThe treatment outcome was better with IIST than with NIIST for SAA.【Key words】Anemia, aplasticAntilymphocyte serumCyclosporine Hematopoietic stem cell80年代我院应用国产抗胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗重型再生障碍性贫血(SAA)并取得一定疗效1。为进一步探寻治疗SAA的新方案，我们于1991

6、年5月1996年8月对强化免疫抑制治疗(IIST)与非强化免疫抑制治疗(NIIST)，即抗淋巴细胞球蛋白(ALG)联合或不联合环孢霉素A(CsA)治疗SAA的疗效进行同期对照研究，报道如下。病例和方法1病例76例SAA患者中，男54例，女22例，中位年龄34（273）岁;其中SAA-型61例,SAA-型15例，均为我院住院患者。76例SAA患者同期分为IIST及NIIST两组，两组患者在年龄、性别、SAA型别及病情严重程度等方面大致相同。2治疗方案2.1基础治疗药物：康力龙(18例)68 mg/d口服，或长效睾酮(58例)每次250 mg肌注，每周2次；Vit B12 500 g肌注，每周1次

7、;叶酸30 mg/d，口服。以上用于全部病例(5例儿童患者上述药物剂量酌减)。2.2IIST方案(43例)：ALG(法国Pasteur Merieux血清与疫苗公司产品)12 mg.kg-1.d-1静脉输注，第15天；泼尼松1 mg.kg-1.d-1第115天（第15天静脉输注地塞米松及氢化可的松，按上述泼尼松剂量换算），如无严重血清病反应，第16天开始减量,至第30天停用；CsA（瑞士Novartis公司产品）35 mg.kg-1.d-1口服，第31天始用，3个月为1个疗程，根据血清肌酐及胆红素浓度调节其剂量。2.3NIIST方案（33例）：ALG单用，用法同上。2.4维持治疗：所有治疗有效

8、病例，男性血红蛋白达到120 g/L，女性达到110 g/L时起继续用原方案（不包括IIST方案中的ALG）维持治疗2年或以上，维持治疗期间药物每36个月减量1次，并定期（36个月）随访病情变化，待病情达到“治愈”（骨髓造血祖细胞水平恢复正常）后方可完全停药。2.5以上两组患者均未加用造血细胞生长因子。3骨髓造血祖细胞体外培养红系爆式集落形成单位(BFU-E)和粒-巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM)均用甲基纤维素半固体培养法2。4随访观察项目观察两组病例治疗前后血象、骨髓象、红细胞输注量及血小板输注量，以及感染频度及相关死亡情况、骨髓BFU-E及CFU-GM水平变化、末次随访时患者疗效。定期

9、复查患者尿Rous试验、Ham试验、蛇毒因子溶血(CoF)试验、微量补体溶血敏感试验(mCLST)以及染色体核型和姐妹染色单体差异(SCD)等，以了解有无晚期并发症。5诊断及疗效标准均按现行的全国统一标准3确定诊断及判断疗效。6统计学处理两样本均数间比较用t检验，四格表资料用2检验，生存率曲线的比较用Kaplan-Meier评估法。结果1疗效1.1总有效率：76例SAA患者中，经治疗达到基本治愈36例(47.8%)，缓解9例(11.8%)，明显进步10例(13.1%)，无效21例(27.6%)，总有效率达72.4%。1.2两种治疗方案疗效比较：IIST组43例患者中达到基本治愈24例(55.8

10、%)，缓解6例(14.0%)，明显进步6例(14.0%)，无效7例(16.3%)，总有效率为83.7%；NIIST组33例患者中达到基本治愈12例(36.4%)，缓解3例(9.1%)，明显进步4例(12.1%)，无效14例(42.4%)，总有效率57.6%。IIST组各级别疗效及总有效率均高于NIIST组，且两组间基本治愈率及总有效率比较，差异具有显著性(2=3.92,6.38,P均1.0109/L的中位时间：两组患者治疗期间严重感染频度无明显差异，但NIIST组的感染相关死亡例数及病死率(21.2%)显著高于IIST组(7.0%)(2=7.16,P1.0109/L的百分率(79.1%)亦显著

11、高于NIIST组(45.5%)(2=9.21,P1.0109/L的中位时间十分相近(表1)。2.1.2脱离红细胞及血小板输注中位时间：IIST组患者脱离红细胞及血小板输注的百分率均显著高于NIIST组(2=6.38,10.7,P分别0.05及1.0109/L脱离红细胞输注脱离血小板输注例数(%)中位时间(天数)例数(%)中位时间(天数)例数(%)中位时间(天数)IIST组4314(32.6)3(7.0)34(79.1)94(21362)36(83.7)105(20370)34(79.1)116(22460)NIIST组3315(45.5)7(21.2)15(45.5)89(20310)19(5

12、7.6)167(20420)14(42.4)134(28370)2值7.169.216.3810.70P值0.010.010.050.01 2.2造血功能恢复程度的比较：所有患者治疗前后均定期复查骨髓BFU-E及CFU-GM数量变化。治疗前两组患者骨髓BFU-E及CFU-GM水平均显著低于正常对照组(BFU-E，两组与正常对照比较，t=4.36和4.12；CFU-GM，两组与正常对照比较，t=3.68和3.80,P均0.05)；两组治疗有效者骨髓BFU-E及CFU-GM数量均显著增加(BFU-E，两组治疗有效者治疗前后比，t=3.16和2.76；CFU-GM，两组治疗有效者治疗前后比，t=3.

13、22和2.72,P均0.01)，且IIST组较NIIST组增加更为明显(t=2.05和2.87,P0.05和0.01)，此与前者较高的基本治愈率相一致（表2）。值得注意的是，截至末次随访时间，两组治疗有效者中多数患者骨髓BFU-E及CFU-GM水平仍低于正常对照组，且两者恢复表现出不同步性。尽管如此，我们从检测结果发现IIST组中分别有12例(27.9%)及8例(18.6%)患者骨髓BFU-E及CFU-GM的数量恢复至正常范围；NIIST组中分别只有5例(15.1%)及3例(9.1%)患者骨髓BFU-E及CFU-GM水平恢复至正常范围。 表2两组患者治疗前、后骨髓BFU-E、CFU-GM集落产

14、率的变化(s)组别例数BFU-E(个/2.0104BMMNC5)CFU-GM(个/1.0105BMMNC5)治疗前治疗后治疗前治疗后有效者无效者有效者无效者IIST组433.11.624.613.65.92.44.32.121.18.25.63.4NIIST组333.31.913.67.14.82.93.92.011.65.06.03.8正常对照组2033.610.230.114.3 3两组患者生存率的比较IIST组早期(12个月内)死亡3例(死因均为败血症)，另4例成为输血依赖者；NIIST组早期死亡10例(7例死于败血症，2例死于颅内出血，另1例死于冠心病并发心室颤动)，另4例成为输血依赖

15、者。中位随访时间64(2788)个月，IIST组及NIIST组24个月生存率分别达93.0%及69.7%(2=7.16,P0.01)；根据Kaplan-Meier评估法计算，两组患者长期（60个月）生存率分别达83.7%及57.6%。4影响疗效因素对两组疗效间差异的可能影响因素，包括患者性别、年龄、病因(特发性或继发性)、治疗前网织红细胞及血小板水平、初治或复治、治疗时出血及感染症状有无、病程、诊断至治疗间期等因素进行了分析，结果表明，上述诸因素均与两组间疗效的差异无相关性。5晚期并发症截至末次随访时间，IIST组中1例获基本治愈者于18个月后复发，另1例输血依赖者并发血色病；NIIST组2例

16、治疗有效者分别于14个月及17个月后复发，另有2例输血依赖者并发血色病。所有患者无一例发展为克隆性血液系统疾患。 讨论大量的临床及实验研究结果表明,异常免疫介导的造血抑制是SAA最常见的病理生理机制4,5。国内外学者早期研究表明，ALG/ATG单用治疗SAA疗效颇不一致，文献报道其疗效为28%67%。我院80年代应用国产ATG联合康力龙治疗23例SAA患者，基本治愈加缓解率达30.4%，总有效率为52.2%，1年生存率达50.0%。如何在ALG/ATG联合雄激素基础上进一步提高SAA的疗效，尤其是避免ALG/ATG治疗早期过程中感染相关性死亡及提高临床治愈率一直是各国学者苦苦探索的难题。激活的

17、T淋巴细胞及其释放的某些过量的造血负调控因子可能是SAA发病机制方面最为重要的环节6。作为特异性免疫抑制剂，CsA可通过阻断白细胞介素2受体(IL-2R)来抑制T淋巴细胞被激活并进而抑制其释放过量的造血负调控因子，如IL-2、干扰素(IFN-）及肿瘤坏死因子(TNF)-等7，且我们临床研究证明CsA单用治疗SAA具有一定疗效8。为明确ALG与CsA治疗SAA有无协同效应，我们采取前瞻性同期对照研究方法，比较了ALG联合CsA治疗SAA的疗效，结果表明，ALG联合CsA这一IIST方案治疗SAA的疗效颇为令人鼓舞，其疗效显著高于NIIST方案组，并可降低早期死亡率及缩短脱离红细胞输注时间，而且长

18、期随访观察表明,IIST方案组有效者骨髓造血祖细胞恢复更为良好。另外，与国外文献报道相比，本组患者复发率较低，随访2788个月，仅3例(3.9%)复发，且无一例发展为克隆性血液系统疾患，此可能与我们采取较长时间维持治疗及更为严格的诊断措施有关。作者单位:郑以州储榆林邵宗鸿张益枝陈桂彬300020天津,中国医学科学院、中国协和医科大学血液学研究所、血液病医院参考文献1储榆林，郝玉书，卞寿庚，等. 抗胸腺细胞球蛋白治疗23例严重型再生障碍性贫血的临床研究. 中华血液学杂志，1986, 7: 198-202.2邵宗鸿，郑以州，张益枝，等. 重型再生障碍性贫血患者免疫抑制治疗后骨髓造血祖细胞水平的变化及其意义. 实验血液学杂志，1997, 5: 405-408.3张之南，主编.