尼莫地平-PVP共沉淀物对药物由制剂中溶出的影响

1、    尼莫地平-PVP共沉淀物对药物由制剂中溶出的影响        摘要目的：提高难溶性药物尼莫地平的溶解度,并在此基础上研制出其速释制剂。方法：选用PVP-k30为载体制备了尼莫地平的共沉淀物与机械混合物,比较了二者体外药物溶出度及药物的结晶形态,并考察共沉淀物的稳定性，进而对尼莫地平速释片剂处方进行筛选,按最优处方制备胶囊剂。比较自制速释胶囊剂与市售片剂的释药情况。结果：尼莫地平由共沉淀物中的溶出度大大高于机械混合物,5min的释药量,前者为89%,而后者仅为45%。

2、X-射线衍射实验表明,尼莫地平在以PVP为载体的共沉淀物中是以非晶体形式存在,放置一年后无结晶出现。结论:将尼莫地平制成PVP共沉淀物,进而制成片剂或胶囊剂,其药物溶出度较普通片剂大为改善,提高了生物利用度。关键词尼莫地平；共沉淀物；稳定性；速释制剂Enhanced dissolution of nimodipine from the preparations of the drug-PVP precipitates Zhao Ganlin (Zhao GL),Shen Xiaobin (Shen XB) (Department of Pharmaceutical Sciences, Beij

3、ing Medical University, Beijing 100083)ABSTRACTOBJECTIVE: To enhance the dissolution rate and efficacy of nimodipine (NMDP) which is a poorly water-soluble substance, and to design the formulations with fast-release properties. METHOD: NMDP-PVP-k30 coprecipitate and physical mixture were prepared. T

4、he physical states of NMDP in both newly-made and one-year-old samples were investigated by X-ray diffraction analysis. The dissolution rates of NMDP from coprecipitate and from physical mixture were also compared. Five formulations were prepared on the basis of NMDP-PVP-k30 coprecipitate and their

5、in vitro drug dissolution behaviors were examined. Also, the dissolution property of the capsules with one selected composition was examined. The selected capsules were compared with two commercial tablets on their drug release processes. RESULTS: NMDP-PVP-k30 coprecipitate gave much higher improvem

6、ent in the dissolution rate than the physical mixture, and NMDP was released 89% from the coprecipitate and 45% from the physical mixture in five minutes respectively. There was no appearance of crystallization in the coprecipitate after one year storage under experimental conditions. The tablet for

7、mulation with the highest drug dissolution rate was selected. The capsules with the same composition as the selected tablet showed a higher drug dissolution rate, which indicated that drug release property was influenced by the compressing pressure. The results showed that the dissolution rate of NM

8、DP from the selected capsules was about three to four times of that from the two commercial tablets.CONCLUSION: The dissolution rate of NMDP can be improved greatly by coprecipitation using PVP-k30 as a carrier. KEYWORDSnimodipine, coprecipitate, stability, fast-release formulation尼莫地平(nimodipine)是一

9、种较新的钙离子拮抗剂,为一疏水性难溶药物,其口服制剂存在着药物溶出度及生物利用度低的问题。因此,提高药物的溶出度,加速吸收是十分重要的。国内外有人对此进行了研究13。 本研究采用固体分散原理,根据尼莫地平的理化特性,选择PVP为载体,用溶剂蒸发法制成一药物溶出度高且稳定的共沉淀物。并对其体外释药情况与机械混合物进行了比较, 在此基础上，进行速释制剂的处方筛选,得出最优处方,与市售片剂进行体外药物溶出度的比较,考察自制速释制剂的优劣。1药品与仪器尼莫地平(山东新华制药厂);聚乙烯吡咯烷酮(PVP-k30) 进口分装;尼莫地平片剂 山东新华制药厂及天津中央制药厂;其它辅料均为药用规格;其它试剂均为

10、AR。ZFQ85A旋转蒸发仪(上海医械专机厂);878-b型高速粉碎机(深圳沙头角国华仪器厂);RC-2型药物溶出度测定仪(天津大学无线电厂);UV-260紫外-可见分光光度计(日本岛津制作所)。2实验方法2.1样品的制备2.1.1共沉淀物的制备将尼莫地平与PVP-k30以15的比例及1%的月桂醇硫酸钠适量加入无水乙醇溶解。在减压条件下旋转蒸发除去溶剂,残留沉淀物放置于干燥器中数日,以使样品干燥完全。沉淀物粉碎、过筛并收集100目以下的粉末备用。2.1.2机械混合物的制备将尼莫地平、PVP-k30及月桂醇硫酸钠以与共沉淀物制备中相同的比例混合并粉碎至均通过100目筛。2.1.3片剂及胶囊剂的制

11、备将处方中各组分按等量递加原则混匀,用单冲压片机直接压片(6mm)或制备胶囊。2.2尼莫地平的定量方法2.2.1标准曲线根据尼莫地平及辅料的紫外扫描谱可知,尼莫地平在含乙醇20%的0.1 mol.L-1盐酸溶液中最大吸收波长为239.4nm,其它辅料无干扰。故选择此波长测定药物的吸收度。用含乙醇20%的0.1 mol.L-1盐酸溶液配制浓度分别为4,6,8,10及12g.ml-1的尼莫地平标准溶液,以含乙醇20%的0.1 mol.L-1盐酸溶液为空白对照,用UV-260紫外分光光度计于波长239.4nm处测定吸光度,所得数据经线性回归,得标准曲线方程为:c=16.488A+0.3759r=0.

12、99992.2.2粉末样品含药量精密称取相当于尼莫地平10mg的样品于100ml量瓶中,加入20.00ml无水乙醇,振摇使尼莫地平溶解,补充0.1 mol.L-1盐酸溶液至刻度,摇匀。取此液5.00ml,用含乙醇20%的0.1 mol.L-1盐酸溶液稀释至50.00ml,摇匀。以含乙醇20%的0.1 mol.L-1盐酸溶液作空白对照,用UV-260紫外分光光度计于波长239.4nm处测定吸光度。由标准曲线求得药物浓度,计算样品含药量。2.2.3片剂、胶囊剂中含药量取本品20片,精密称定,研细。其余操作同粉末样品。取胶囊20粒,精密称定,除去囊壳,并按中国药典规定的方法4处理囊壳,倾出的药物粉末

13、混匀。其余操作同粉末样品。2.3尼莫地平体外溶出实验于RC-2型药物溶出度仪上,按中国药典1995版二部4规定的溶出度测定方法进行。2.3.1共沉淀物粉末中药物溶出度测定采用桨法。精密称取相当于尼莫地平10mg的样品,置于经过滤、脱气处理的含乙醇20%的0.1mol.L-1盐酸溶液1000ml的溶出介质中,于37±0.5恒温,桨转速100r.min-1。取不同时间的滤液5.00ml,立即补充5.00ml同温度的溶出介质。样品于239.4nm处测定吸光度。由标准曲线求出药物浓度。2.3.2片剂、胶囊剂中药物溶出度测定采用转篮法。精密称取一片片剂或一粒胶囊,置于不锈钢转篮中,其它条件均与

14、粉末中药物溶出度测定相同。3结果与讨论3.1尼莫地平在PVP共沉淀物及机械混合物中的存在形式及稳定性经X-射线衍射实验，结果表明尼莫地平在共沉淀物中是以非晶体形式存在(多为无定形或分子分散形式),而在机械混合物中是以微小晶体形式存在。文献报道5,共沉淀物在存放过程中会出现“老化现象”,即再结晶现象,使药物溶解度降低,从而使药物溶出度较新制品低。本实验制得的尼莫地平-PVP共沉淀物于室温放置1年, 得到的扫描谱与新制品相同。说明本组成成分在本实验条件下有较好的抑晶作用,从而可保证制剂贮存一定时间后仍有较高的药物溶出度。这也为进一步制成速释制剂奠定了基础。3.2尼莫地平共沉淀物及其机械混合物体外药

15、物溶出度比较尼莫地平PVP共沉淀物及其机械混合物的溶出曲线见1。从1看出，药物从共沉淀物中溶出量1min达72%,1h可达99%;而由机械混合物中溶出量1min仅为14%,1h为83%。说明尼莫地平PVP-k30共沉淀物较机械混合物有更好的速释效果。因此,本研究以前者为基本组分进行其速释制剂的研究。1尼莫地平由PVP-k30共沉淀物及机械混合物中溶出曲线.1-共沉淀物；2-机械混合物3.3尼莫地平速释片剂处方的筛选选用了几种不同的辅料,按一定配比组成5种处方,见表1。表15种片剂处方主要组成.mg处方组成共沉淀物微晶纤维素羧甲基淀粉钠淀粉月桂醇硫酸钠F157.341.2-F260.026.8-

16、10.00.20F360.09.5-8.0-F460.012.08.0-F560.046.012.0-0.245种处方片剂的体外溶出曲线见2所示。从2看出,药物溶出度的顺序为F5>F2>F4>F1>F3。F5的药物溶出度最佳,30min药物溶出70%,1h内药物可完全溶出。此结果高于中国药典1995版二部对片剂溶出度规定的标准4。25种片剂处方的体外药物溶出曲线1-F1；2-F2；3-F3；4-F4；5-F5在溶出过程中,所有片剂始终未崩解,即使加入羧甲基淀粉钠的含量高达10%，并同时加入表面活性剂月桂醇硫酸钠,仍无崩解产生,而是溶蚀。这主要是由于处方中含有相当比例的P

17、VP载体(约50%), 遇水产生粘性,在片剂周围形成粘稠的扩散层,阻碍水分迅速进入片剂内部。片剂中微晶纤维素的膨胀性能不足以使片剂崩解。由药物溶出过程可见,加入表面活性剂可加速药物的溶出(F 2及F 5),这可能是因为其可促进片剂的润湿作用,从而加速药物溶出。加入羧甲基淀粉钠虽然没有使片剂崩解,但由本实验结果可看出,其遇水膨胀的性质也对药物迅速溶出起到了促进作用。3.4胶囊剂与片剂中药物溶出度的比较选用释药最快的F 5 制备胶囊剂,与同处方的片剂进行体外药物溶出度实验,结果药物从胶囊剂中的溶出度高于片剂,30min内可达90%以上。说明压片时的压力是影响药物从片剂中溶出的因素之一。见3。3胶囊

18、剂与片剂体外释药情况比较1-片剂；2-胶囊剂3.5自制速释胶囊剂与市售片剂体外药物溶出度比较按中国药典规定的溶出度定法，选用0.1 mol.L-1盐酸溶液为溶出介质,依法测定自制胶囊剂及两种市售片剂的药物溶出情况,结果可见，10min时自制胶囊的药物溶出量达约31%,而市售片剂仅为10%或更低约7%。由此,将尼莫地平PVP共沉淀物制成胶囊剂较好。见4。4自制胶囊剂与市售片剂于0.1mol.L-1盐酸溶液中释药情况比较1-市售片A；2-市售片B；3-自制胶囊3.6难溶性药物溶出度测定条件的选择本实验使用了 0.1 mol.L-1盐酸溶液和含20%乙醇的0.1 mol.L-1盐酸溶液为溶出介质。用

19、0.1 mol.L-1盐酸溶液为溶出介质时会出现再结晶现象(4中自制胶囊的溶出度曲线),这是因为大量的药物迅速溶出,在溶出介质中形成过饱和溶液,进而结晶析出。同时，也抑制了制剂中的药物进一步溶出,使之与体内释药情况有差异。文献报道6,尼莫地平口服吸收迅速而完全,理论上只要溶解的药物即可迅速吸收,而不大可能会析出结晶。考虑到尼莫地平易溶于乙醇中(134.3)7,因此,加入20%的乙醇以使溶出的药物不再析晶。但由于尼莫地平在乙醇中易溶,所以可使测得的溶出度偏高。有人使用高分子材料如羧甲基乙基纤维素来抑制介质中药物的再结晶8,但高分子材料本身也影响溶出介质的性质。作者单位：赵甘霖沈晓斌 (北京 100083，北京医科大学药剂研究室)参考文献1 陆锦芳,王妙珍,丁萍,等.尼莫地平-聚乙二醇类固体分散物的制备及其体外溶出度的研究.中国药学杂志,1995,30(1):23.2Murthy CKPR, Ramana KV, Prasad CDS. Solid dispersions of nimodi